203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 - 2,6-dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid (I vegyület),- 5-(terc-butil)-2-hidroxi-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzamid (J vegyület),- 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-6-metil- 5 -benzamid-hidrogén-klorid (K vegyület),- 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-4-metil-benzamid (L vegyület),- N,2-dihidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid (M vegyület), 10- 2,6-dihidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid-hidrogén-klorid (N vegyület),- 6-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-2-metil-benzamid-hidrogén-klorid (O vegyület),- (+)-2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]- 15-benzamid-hidrogén-klorid (P vegyület). 1. Szív-antiischaemiás aktivitás a) Mesterségesen előidézett akut koronaér-elégtelenség éber kutyán 20 Az alsó leszálló szívkoszorú-verőér körül pneumatikus zárószerkezettel és szíven belüli elektródákkal megfelelően felszerelt éber kutyák szívkoszorú-verőerét a pneumatikus zárószerkezettel 6 perces időszakra lezárjuk. Az ebből adódó oxigénhiány következtében 25 az elzárás miokardiális ischaemiát hoz létre, amely az elektrokardiogrammon az ST-szegmens reprodukálható és mennyiségileg meghatározható emelkedésében fejeződik ki. Egy adott vegyület antiischaemiás hatása az ST-szegmens-emelkedés magasságának csökkené- 30 sébén jelentkezik [P. R. MAROKO és E. BRAUNWALD, Circulation, 53, 162-168 (1976, Suppl. I); S. E. EPSTEIN és mtsai, Circulation, 53, 191-197 (1976, Suppl. I). Az I. táblázatban a vizsgálatba bevont vegyületek- 35 nek azt a dózisát adjuk meg (DE20 pmól/kg), amelyben intravénásán 10 állatból álló csoportnak adagolva az állatok teljes körére vonatkozóan az ST-szegmens emelkedésének legalább 20%-os csökkenését váltják ki. Referenciavegyületként az l-(izopropil-amino)-3- 40 (l-naftiI-oxi)-2-propanolt (vagy propranololt) alkalmaztuk. A táblázat eredményeiből nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jelentős antiischaemiás aktivitással bírnak. 45 I. Táblázat Vizsgált vegyület DEjo (pmól/kg) A 0,03 B 0,02 C 0,3 D 3 E <3 F <3 G <1 I 0,32 K 0,32 propranolol 2 b) Erőkifejtés vizsgálata futószalagon A vizsgálatba legalább 4 kutyából álló csoportot vonunk be, a kutyák szíven belüli elektródákkal ellátottak, és a szívkoszorú éren organikus szűkületük van. Ez a szűkület az oxigénhiány és oxigénellátás közötti egyensúlyhiányt okoz, ha az állat erőkifejtésre kényszerül. Az egyensúlyhiány az elektrokardiogramon az ST-szegmens növekedésében fejeződik ki. A vizsgálatban a kutyák 15’-os lejtőjű futószalagon 12 km/óra sebességgel szaladnak. Ezt a maximális erőkifejtést 1 percen át kell tenniük. A vizsgálat alatt az ST- szegmens emelkedését regisztráljuk, ugyancsak regisztráljuk a pulzus sebességének természetes növekedését. A vizsgálatot legalább négyszer megismételjük, és a kapott értékek átlagát tekintjük referenciának (100%) az állatok csoportjára vonatkozóan. Ezután az állatokat legalább 24 órán át pihenni hagyjuk, mielőtt a vizsgálandó vegyület hatása alatti újabb erőkifejtésnek tennénk ki őket A vizsgálandó vegyületet lassan (mintegy 1 perc alatt) adjuk be intravénásán, 5 perccel az újabb erőkifejtéssel járó vizsgálat előtt Az erőkifejtés során a fentiekkel azonos paraméterek változását mérjük. AII. táblázatban az ST-szegmens megfigyelt átlagos csökkenését (%) mutatjuk be a megjelölt dózisoknál (pmól/kg), valamint feltüntetjük a pulzusszám csökkenését (ütés/perc értékben), a csökkenést az első kísérletben kapott referenciaértékekre vonatkoztatjuk. II. Táblázat Maximális erőkifejtés 12 km/óra sebesség mellett 1 percen át Vegyület Dózis (pmól/kg) Az ST-szegmens csökkenése (%) A pulzussebesség csökkenése (ütés/perc) A 0,018 74 3 C 0,32 50 1 propranolol 1,0 74 35 6
