203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 A (II) általános képlett! aIkil-l-(lH-imidazol-4-il)alkil-benzoát kiindulási anyagokat a következd eljárások egyikével vagy másikával állíthatjuk éld: a) egy (IV) általános képlett! l-(lH-imidazol-4-il)alkil-benzoesav-származékot - a képletben Ri, R2, R5 és Ró jelentése az eldzdekben megadott - egy R7OH általános képlett! alkohollal - R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - szokásos eljárások alkalmazásával észterezünk; b) Rs 1-4 szénatomos alkoxicsoport és Ró hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén egy többlépéses eljárást is alkalmazhatunk, amelyben i) egy megfelelően helyettesített (VI) általános képlett! alkil-2-hidroxi-benzoát-száimazékot bázis jelenlétében forrásban lévd acetonban egy (VH) általános képlett! 2,3-diklór-propénnel reagáltatunk, így az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon a (VIII) általános képlett! alkil-2-(2-klór-2-propenil-oxi)-benzoát- származékot nyerjük, majd ii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet mintegy 260 'C hőmérsékletre melegítjük, minek során Claisen-transzformáció révén a (IX) általános képlett! alkil-3-(2-klór-2-propenil)-2-hidroxi-benzoátot nyerjük a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon, majd iii) a kapott (IX) általános képlett! alkil-3-(2- klór-2-propenil)-2-hidroxi-benzoátot a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon alkilezzükés iv) a kapott (X) általános képlett! alkil-3-(2- klór-2-propenil)-2-(R*-oxi)-benzoátot m-klór-perbenzoesawal (mCPBA) kloroformban a reakciőelegy forráspontján néhány órán át reagáltatva a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon oxidáljuk, majd v) a kapott (XI) általános képlett! epoxi-észtert bázis jelenlétében 60 °C körüli hőmérsékleten formamidin-acetáttal reagáltatjuk, így az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon a (II) általános képlett! alkil-l-(lH-imidazol-4-il)alkil-benzoátot nyerjük. A (II) általános képletben Rj-OR^-1-4 szénatomos alkoxicsoport, R6-hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A fenti képletekben R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése az előzőekben megadott, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. c) Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése hidroxilcsoport és Ró jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a b) eljárás olyan variánsát alkalmazzuk, amelyben annak csak i), ii), iv) és v) lépéseit hajtjuk végre, az Rg-halogeniddel való iii) alkilezési lépést kihagyjuk. így az ii) lépésben nyert (IX) általános képletű vegyületet közvetlenül oxidáljuk m-klór-perbenzoesawal. Ugyanilyen észterek állíthatók elő alkil-2-oxo-ciklohexán-karboxilátból és 4-(l-klór-alkil)-lH-imidazolból a 4 814 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt többlépéses eljárás segítségével (így állítjuk elő például a 4.13 példa kiindulási anyagát). d) A 6. reakcióvázlatban bemutatott módon (XII) általános képletű alkil-benzoátot reagáltatunk (XIII) általános képletű lH-imidazol-4-metanollal, amely reakció eredményeként R9 helyettesítő helyén adott esetben halogénezett (II) általános képletű vegyületeket nyerünk. A fenti képletekben R,, R2, R3 és jelentése az előzőekben megadott, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, például brómatom. A Friedel-Crafts reakciót általában szervetlen savban, például tömény kénsavban vagy foszforsavban vagy szerves savban, például hangyasavban, vagy az előzőekben említett savak elegyében hajtjuk végre 20 és 100 'C közötti hőmérsékleten néhány órán át Ezzel az eljárással nem mindig nyerünk egyetlen vegyületet. Valójában az alkil-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-alkil]-benzoát és azalkil-5- [l-(lH-imidazol-4-il)-alkil]-benzoát helyzeti izomerek elegyét is nyerhetjük, amelyből a két izomer kromatográfiás eljárással választható el és tisztítható. A tapasztalat azt mutatja, hogy a kromatográfiás elválasztás időnként lényegesen könnyebb, ha a savval hajtjuk végre, mint az észter alkalmazása esetén. Ezért kívánt esetben az izomer észterek elegyét először hidrolizáljuk, majd a kapott izomer savak elegyét választjuk el kromatográfiás eljárással. Ezután a savakat ismét észterezzük, hogy a kívánt (II) általános képletű észtert nyerjük. Ha a kapott alkil-l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzoát R, helyettesítője halogénatom, ez a halogénatom a kiegészítőleg alkalmazott hidrogénezési lépés során eliminálódik, így a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nyerjük. e) Rí helyettesítő hidrogénatom, Rj hidroxilcsoport és Ró hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén ugyancsak egy többlépéses eljárást alkalmazhatunk, amelynek lépései a következők: i) egy (XIV) általános képletű 4-( 1-klór-alkil)lH-imidazolt nátrium-etoxid jelenlétében 2 ekvivalensnyi hidroxilcsoportján védett (XV) általános képletű alkil-(előnyösen etil)-4-hidroxi-3-oxo-butanoáttal reagáltatunk, így a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon a (XVI) általános képletű - hidroxilcsoportján védett - alkil-4-hidroxi-2-[l(lH-imidazol-4-il)-alkil-3-oxo-butanoátot nyerjük, ii) a kapott (XVI) általános képletű ß-keto-ösztert a 8. reakcióvázlatban bemutatott módon nátrium-bór-hidriddel reagáltatva a (XVII) általános képletű ß-hidroxi-dsztert nyerjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
