203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 Az amidot etanolban 1,2 ekvivalens hidrogén-kloriddal reagáltatva 73%-os hozammal nyerjük a hidrogén-klorid-sót A kapott termék olvadáspontja 287,8 *C. Elemzési eredmények a CUHUN302»HC1 képlet alapján: számított C-52,07%, H-4,73%, N-16,57%, Cl-14,00%; talált C-52,04%, H-4,76%, N-16,54%, Cl'-13,94%. 2. 2-hidroxi-5-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzamid előállítása A cím szerinti vegyületet a fenti 1. pontban bemutatott módon állítjuk eló, az l.A)l. példa szerint előállított etil-2-hidroxi-5-[(l H-imidazol-4-il)-metil]-benzoát-hidrogén-kloridból kiindulva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakció termékét szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott tennék olvadáspontja 180-185 ‘C (izopropil-alkohol). Elemzési eredmények a CnHnN302 képlet alapján: számított C-60,83%, H-5,07%, N-19,35%; talált C-60,71%, H-5,25%, N-19,01%. 3.2- hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-N-metil-benzamid-hidrogén-klorid előállítása 6,96 g, 30 mmól, az l.B)2. példa szerint előállított metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát és 60 ml metil-amin 350 ml etanolban készült oldatát autoklávban 3 órán át 75 *C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben felvesszük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 91,5:8,0:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószer eltávolítása után kapott anyagot etil-acetátból kristályosítjuk. így 71%-os hozammal 4,95 g 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]N-metil-benzamidot nyerünk. Az amidot etanol és éter elegyében 1,2 ekvivalens hidrogén-kloriddal kezelve 4,7 g hidrogén-klorid-sót nyerünk, a hozam 59%. A kapott termék olvadáspontja 233,9 *C. Elemzési eredmények a C12H13N302*HC1 képlet alapján: számított: C-53,83%, H-5,23%,N-15,70%; talált: C-53,74%, H-5,17%, N-15,55%. 4.2- hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzohidrazid előállítása 10 g, 43,1 mmól, az l.B)2. példa szerint előállított metil-2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát és 4,31 g, 86,2 mmól hidrazin-hidrát elegyét 100 ml metanolban oldjuk, majd visszafolyató hűtő alatt 13 órán át forraljuk. Az elegyhez további 2,15 g, 43,1 mmól hidrazin-hidrátot adunk, és a visszafolyató hűtő alatt végzett forralást további 24 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml vízben vesszük fel (pH-8). Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítjuk. így 6,1 g 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4- il)-metil]-benzohidrazidot, amely metanolból átkristályosítható, nyerünk. A hozam 61%, a kapott termék olvadáspontja 189,7 “C. Elemzési eredmények a CuH12N402 képlet alapján: számított C-56,88%, H-5,21%, N-24,13%; talált C-56,91%, H-5,24%, N-24,00%. 5.2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid-hidrogén-klorid előállítása 2 g, az l.A)2. példa szerint előállított etil-2-hidroxi- 3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzoát 50 ml metanolban készült oldatát ammóniagáz átáramoltatása közben, katalitikus mennyiségű, 20 mg nátrium-metoxid jelenlétében 90 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanolt lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol, ammónia 8,5:1:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket etanolos hidrogén-klorid-oldatban, dietil-éter jelenlétében hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. így 68%- os hozammal 1,2 g 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 240-243 *C. ’s Elemzési eredmények a C12H13N302*HC1 képlet alapján: számított C-53,83%, H-4,86%, N-15,70%, Cl-13,27%; talált C-54,0%,H-4,88%,N-15,73%, Cl-13,17%. A szilikagélen végzett kromatografálással tisztított amidot oszlopkromatográfiás eljárással 2 enantiomerjévé rezolváljuk. Királis álló fázisként porózus szilícium-dioxid hordozóra vitt a,-glükoproteinsavat (a CHROMTECH AB CHIRAL-AGP terméke, szemcsemérete 5 pm) alkalmazunk. Eluensként izopropil-alkohol és 0,02 mól/l-es, pH-7-es foszfátpuffer 1:99 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az egyes tiszta enantiomereket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az izopropil-alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot nátriumhidrogén-karbonáttal pH-8-ra lúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az amid mindkét kapott enantiomerjét ezt követően az előzőekben ismertetett módon a megfelelő hidrogén-kloriddá alakítjuk. így majdnem azonos mennyiségben az alábbi két terméket nyerjük: a) hidratált (+)-2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid-hidrogén-klorid. Olvadáspontja 107,8 *C (víz). [a]“-+82,04* (c—1, metanol) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
