203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 873 B 2 gens kis fölöslegével, inert oldószerben (előnyösen diklór-metánban) -50 *C és -80 'C közötti hőmérsékleten hozzuk reakcióba. A reakció teljesséválása után a reakcióelegyet fölös mennyiségű trietil-aminnal kezeljük, miközben a hőmérsékletet -50 'C és -80 ‘C között tartjuk. A reakcióelegyet 30 perc múlva szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a megfelelő (Villa) általános képletű karboxaldehidet izoláljuk. A (bb) lépés szerint egy (XXIV) általános képletű észtert redukálószerrel [előnyösen N-metil-piperazinnal módosított nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel] redukálunk, inert oldószerben (pl. toluolban) -20 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten és ily módon a megfelelő (Villa) általános képletű karboxaldehidet nyeljük. A XII. reakciósémában R10, Xj és X2 jelentése a fent megadott. A XII. reakcióséma (cc) lépése szerint valamely (XXVÜ) általános képletű nátrium-fenolátot egy (XX Vm) általános képletű a-klór- p-keto-észterrel reagáltatunk. A (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót ínért oldószerben (pl. benzolban vagy toluolban) 20 “C és 50 *C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (dd) lépés során a (XXIX) általános képletű vegyületet erős ásványi savval (előnyösen kénsavval) kezeljük, -40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten és ily módon a megfelelő (XXIVa) általános képletű benzofurán-karbonsav-észtert nyerjük. A Xin. reakciósémában Xlt X2 és R10 jelentése a fent megadott; R12 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxicsoport és X2’ ésX2” jelentése a korábbiakban X2 jelentésével kapcsolatban megadott, azzal a feltétellel, hogy X2’ és X2” közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel. A XIII. reakcióséma (ee) lépése szerint valamely (XXX) általános képletű karbonil-vegyületet egy (XXXI) általános képletű borostyánkősav-diészterrel kondenzálunk. A (XXXI) és (XXX) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (XXX) és (XXXI) általános képletű vegyületek reakcióját protikus oldószerben (előnyösen etanolban vagy tercier-butanolban) alkálifém-alkoholát (pl. kálium-terc-butilát) jelenlétében, 50 'C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (ff) lépés szerint a (XXXII) általános képletű savak keverékét valamely karbonsav-alkálifémsó (pl. nátrium-acetát) segítségével, karbonsavanhidridben (előnyösen ecetsavanhidridben), 50 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel ciklizáljuk. A (XXXIII) általános képletű naftalin-karbonsav-észterek kapott izomer keverékét szokásos módszerekkel (pl. kromatografálás, kristályosítás stb.) választhatjuk szét A (gg) lépé sszerint a (XXXIII) általános képletű naftalin-karbonsav-észterekben levő karbalkoxidcsoportot savas körülmények között (előnyösen vízmentes etanollal vagy metanollal képezett híg hidrogén-klorid oldattal) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben szelektíven hidrolizálva a megfelelő (XXXIV) általános képletű 4-hidroxi-naftalin-karbonsav-észterek keverékét kapjuk. A (hh) lépés szerint a (XXXIV) általános képletű 4-hidroxi-naftalin-karbonsav-észtert alkil-halogeniddel (pl. metil-jodiddal) reagáltatjuk, inert oldószerben (pl. acetonban vagy dimetil-szulfoxidban) alkálifém-karbonát (előnyösen kálium-karbonát) jelenlétében, szobahőmérséklet és 60 “C közötti hőmérsékleten. A megfelelő (XXIVb) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (ii) eljárás szerint a (XXXIV) általános képletű 4-hidroxi-naftalin-karbonsav-észtert 5-klór- 1-fenillH-tetrazollal reagáltatjuk, inert oldószerben (előnyösen dimetil-szulfoxidban), alkálifém-alkoholát (pl. kálium-tercier-butilát) jelenlétében, 10-40 “C-os hőmérsékleten. A megfelelő (XXXV) általános képletű vegyületet kapjuk. A (jj) lépés szerint a (XXXV) általános képletű vegyületet megfelelő katalizátor (pl. szénre felvitt palládium vagy platina-oxid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. etanolban) vagy oldószer-elegyben (pl. tetrahidrofurán és etanol clegyében) 1-3 atm. nyomáson hidrogén-atmoszférában az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezve a megfelelő (XXIVc) általános képletű vegyülethez jutunk. A (z) eljárás segítségével — a XI. általános képletű alkoholt kapjuk. Az (aa) lépés szerint — a XI. reakcióséma (aa) lépésével azonos módon — a megfelelő (XXXVII) általános képletű karboxaldehidhez jutunk.A (kk) lépés során egy (XXXVII) általános képletű vegyületet vagy a geometriai izomerek keverékét erős savval (előnyösen trifluor-ecetsavval) 0-40 “C-os hőmérsékleten kezelve a megfelelő (XXIVc) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét kapjuk. A XIV. reakciósémában Hét jelentése a fent megadott; Z jelentése jódatom, brómatom vagy perfluoralkilszulfonát csoport, amely a heteroaromás gyűrű olyan helyzetéhez kapcsolódik, amely átmeneti fém által katalizált aril/alkinil kapcsolási reakciókban aktív. A (XXXIX) általános képletű vegyület Het-hez a Z kilépő csoport helyzetében kapcsolódik, g jelentése 1- 4; A’ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; Q jelentése bróm-, klóratopm vagy kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfonil-oxi-csoport és R4 és R5 a fenti jelentésű. A XIV. reakcióséma (11) lépése szerint valamely (XXXVIII) általános képletű vegyületet (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) valamely (XXXIX) általános képlet acetilén-származékkal reagáltathatunk, fölös mennyiségű protonakceptor (pl. trietil-amin) és megfelelő palládium-katalizátor [pl. bisz(trifenil-foszfin)palládium-diklorid] és adott esetben inert oldószer (pl. diklór-metán vagy dimetil-formamid) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 “C közötti hőmérsékleten, a Z-helyettesítőtől, az oldószertől és az adott heteroaromás gyűrűtől függő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
