203873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkánkarbonsavamidok és származékaik és az e vagyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 873 B

2

a-hidroxi-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-fenilacetamidot kapunk, op.: 141-143 'C. Az anyalúgokból további fenti terméket kapunk (1,3 g, op.: 141-143 *C).

c) 145 g [R-(RxR)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4-(3-piridi - nil)-butil]-fenil-acetamid 900 ml 6 n sósavval képezett oldatához 80 ml tömény sósavat adunk, majd 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot argon-atmoszférában 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kifejezetten meglűgosítjuk és egyszer 1,2 liter, majd kétszer 600 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljukl. A nyersterméket ledesztilláljuk. 78,5 g R-a-metil-3- piridin-butánamint kapunk, fp.: 95 "C/26,7 Pa, 0,2 Hgmm.

VI. példa

a) Az I. példa a) bekezdésében leírt körülmények között 395 g 3-bróm-piridint és 259,3 g (RS)-5-hexin-3-olt 1,5 liter diklór-metánban 418 ml trietil-amin,

17,56 g bisz(trifenil-foszfín)-palládium-diklorid és

1,7 g rész(I)jodid jelenlétében reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után barna olaj alakjában 361,5 g nyers (RS)-a-etil-4-(3-piridinil)-3-butin-l-olt kapunk.

b) 361,5 g nyers (RS)-a-etil-4-(3-piridinil)-3-butin-lolt az Ib) példában ismertetett eljárással analóg módon 15 g platina-oxid jelenlétében 3 liter etanolban szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A tennék desztillációja után 357 g [RS]-a-etil-3-piridin-butanolt kapunk, színtelen olaj alakjában, fp.: 120-130 "C/13,3 Pa

(0,1 Hgmm).

c) 356,6 g (RS)-a-eül-3-piridin-butanolt az Ic) példában ismertetett eljárással analóg módon 211,7 g oxalil-klorid és 170 g dimetil-szulfoxid 1,75 liter diklór-metánban végzett reakciójával elkészített elegyhez adunk. A reakcióelegyhez 630 ml trietilamint adunk, majd szokásos módon dolgozzuk fel.

347,6 g nyersterméket nyerünk, amelyet ledesztillálva 327,9 g 6-(3-piridinü)-3-hexanont kapunk, fp.: 110-115 "C/13,3 Pa.

d) 372,9 g 6-(3-piridinil)-3-hexanont az Id) példában ismertetett eljárással analóg módon 116,5 g nátrium-ciano-bór-hidriddel és 1426 g ammónium-acetáttal reagáltatunk, 6,5 liter vízmentes metanolban, szobahőmérsékleten, 3 napon át. A reakcióelegyhez

4,5 liter 6 n sósavat adunk, majd egy éjjelen át keveijíik. A nyerstermék ledesztillálása után 289,4 g (RS)-a-etil-3-piridin-butánamint kapunk, fp.: 95- 100 ‘C/13,3 Pa.

VII. példa

a) Az Va) példában ismertetett eljárással analóg módon 367,4 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 500 ml dimetil-formamid oldatát keverés közben 289 g (RS)-a-eül-3-piridin-butánamin, 259 g (R)-mandulasav és 274 g 1-hidroxi-benztriazol 1,7 liter dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk, miközben a hőmérsékletet az adagolás alatt -10 "C-on tartjuk. A reakcióelegyet -5 "C-on 3 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen keresztül keverjük és utána 2 órán át 0 "C-on hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és egymásután háromszor 150 ml hideg dimetil-formamiddal és háromszor 200 ml etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot [1,3-diciklohexil-karbamid és a kevésbé oldható (RxR)-mandulasavamid keveréke] 2 liter 1 n sósavban felveszszük és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldhatatlan 1,3-diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és 200 ml híg sósavval és vízzel mossuk. A szűrletet meglúgosítjuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

195,4 g [R-(RxJRx)]-a-hidroxi-N-[l-(etil-4-(3-piri - dinil)-butil]-fenil-acetamidot kapunk, op.: 161,5— 163 "C; [a]25D= -14,9" (c= 1,0, metanol). b)195 g [R-(Rx,Rx)]-a-hidroxi-N-[l-etil-4-(3-piridi - nil)-butil]-fenil-acetamid és 1,1 liter 6 n sósav oldatát az Ve) példában ismertetett eljárással analóg módon 104 ml tömény sósavval kezeljük, majd 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szokásos feldolgozás után kapott nyers amint ledesztilláljuk. 109 g (R)-a-etil-3-piridin-bu - tánamint kapunk, fp.: 105 "C (26,7 Pa; [a]25D= - 11,9" (c=l,0, metanol).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyültek (mely képletben

Y és Y’jelentése hidrogénatom vagy együtt oxigénatomot jelentenek;

XA jelentése -(CH2)2_6- általános képletű csoport; m értéke 0 vagy 1; t értéke 0-7;

R j és R2 j elentése egymástól függetlenül adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy R j és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik (a) általános képletű csoportot képvisel;

W jelentése -CX3=CX4-, -CH2-CH2-, -CH2, -0-, -S- vagy-NXj-csoport;

Xj jelentése 1-7 szénatomos alkilesoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;

X2 és X3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;

X4 jelentése hidrogénatom;

X5 jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport;

R3 jelentése hidrogénatom;

R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R6 jelentése hidrogénatom és Hét jelentése piridinil- vagy pirimidinilcsoport) és at R5 és R6 helyén különböző jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei és racém keverékei, valamint az R t és R2 helyén különbö-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

31