203869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új akrilsavszármazék sók és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 869 A 2 keresztül. Egy óra múlva az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csikókat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az egy gyomorra számított átlagos össz-hosszúságot A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. A kapott eredmények a következők: 1. táblázat A vegyület ED50 p.o. jele (előkezelés: 30 perc) Ä 4,0mg/kg c 3,6mg/kg D 3,lmg/kg F 4,lmg/kg H 3,2mg/kg Ref.: Sucralfat 150mg/kg 2. táblázat A vegyület Gátlás %-ban jele (előkezelés: 30 perc) (dózis: 10 mg/kg p.o.) B 61% E 73% Gyomorsav szekréció gátló hatás vizsgálata pylorus ligatura alkalmazásával (Shay és társai /Gastroenterology, 5,43-61,1945/) A vizsgálatot a következőképpen végezzük: A vizsgálati anyagokat Tween-es szuszpenzióban 0,5 ml/100 mg testtömeg térfogatban orálisan, 30 perccel a pylorus ligatura előtt adtuk be az előzőleg 20 órát éheztetett nőstény Wistar patkányoknak. Négy órával műtés után az állatokat leöltük és gyomortartalmuk savmennyiségét 0,01 N nátrium-hidroxid oldattal, fenolftalein indikátor mellett végzett tátrálássál határoztuk meg. A gyomortartalom pH-értékét Radelkis OP-211/1 meg. típusú készülékkel határoztuk A kapott eredmények a következők: 3. táblázat A vegyület ED50p.o. jele (előkezelés: 30 perc) A 8,6 mg/kg C 11,0 mg/kg D 12,0 mg/kg H 8,0 mg/kg 4. táblázat A vegyület Gátlás %-ban jele (előkezelés: 30 perc) (dósás: 10 mg/kg p.o.) E 56% F 50% G 15% A találmány szerinti vegyületek terápiás jelentőségét tovább növeli az a tény, hogy baktericid hatást fejtenek ki a Campylobacter pylori baktériummal szemben, mely baktériumnak emésztőszervi jelenléte negatívan befolyásolja az emésztőrendszerbeli fekélybetegségek gyógyulását, illetve jelenlétükben lényegesen nagyobb a fekély kialakulásának a valószínűsége (Internist, 29,745-754, /1988/). A vegyületek Campylobacter pylori baktériummal szembeni hatékonyságát agardiffúziós és agarhígításos módszerrel vizsgáltuk. A vizsgálatokat öt különböző humán fekélyes betegből izolált Campylobacter pylori tenyészettel végeztük. A D jelű vegyület MIC- értéke (minimális inhibitor koncentráció érték) 250- 1000 g/ml. A találmány szerinti vegyületek toxicitási adatai is kedvezőek — 1000 mg/testtömeg kg-os egyszeri orális adagolásnál a vizsgált állatoknál nem volt elhullás. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű akrilsav-származékok új sói — mely képletben R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, M jelentése bizmut-, cink-kation vagy argininből, lizinből vagy hidroxil-etil-aminból származtatott kation, X jelentése szervetlen anion, n jelentése 0,1 vagy 2, m jelentése 1,2 vagy 3, p jelentése 0 vagy 1, r jelentése 0-től 6-ig terjedő egész szám — előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott —, vagy annak alkálifém-hidroxiddal képzett sóját valamely ásványi savval képzett bizmutvagy cinksóval, vagy arginin, lizin vagy hidroxil-etilamin bázissal vagy ezek hidrogén-halogeniddel képzett sójával reagáltatjuk. Az (I) általános képlettel megadott vegyületek (E) vagy (Z) konfigurációjúak lehetnek. Lehetnek kristályvíz-mentesek, vagy kristályosodhatnak monovagy oligohidrátként. A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket vagy közvetlenül a (II) általános képletű akrilsavakból állíthatjuk elő, vagy pedgi előzőleg a (ü) általános képletű vegyületből előállítjuk annak valamely vízben oldható sóját, előnyösen nátriumsóját, és az így kapott vegyületből kiindulva hajtjuk végre a kívánt só leválasztását. A bizmut- és cinksókat vizes alkoholos közegben állíthatjuk elő a (II) általános képletű vegyületek alkálifém sójából, melyeket in situ állítunk elő a (II) általános képletű vegyületekből sztöchiometrikus mennyiségben vett alkálifémhidroxid, előnyösen nátriumhidroxid oldat segítségével. Szerves bázisokkal, pl. monoétanolaminnal, vagy proteinogén aminosavakkal képzett (I) általános képletű sókat közvetlenül a (II) általános képletű kiindulási anyagokból állíthatjuk elő inert oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban végzett sóleválasztással. A bizmut- és cinksók képzését a bizmut és cink különféle sóiból, előnyösen kloridjából, szulfátjából 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
