203868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketén-ditioacetál-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 868 B

2

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek lipidszintcsökkentő és arterioszklerózis elleni hatásúak. 5

Az 59-16887. számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben ("Kokai”) ismertetik az (A) általános képletű ketén-ditioacetál-származékokat — ahol az (A) képletben

R1 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; 10

R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, heteroarilcsoport; acilcsoport; -S(0)mRa általános képletű csoport (amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, és Ra jelentése adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport) vagy funkcionáli- 15 san módosított szulfocsoport;

A jelentése kétértékű alifás, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport; és n értéke 0 vagy 1.

E bejelentésben közük, hogy a fenti (A) általános képletű vegyületek koleszterinszintcsökkentő hatással 20 rendelkeznek, konkrét adatokat azonban erre vonatkozóan nem közölnek. E leírás igénypontjaiban számos szubsztituenst említenek, a jelen találmány tárgyát képező vegyületek előállítását azonban nem említik, és nem is javasolják. 25

Beható vizsgálataink során a fenti japán bejelentés

(A) általános képletű vegyületeinél hatásosabb lipidszintcsökkentő és arterioszklerózis elleni hatással rendelkező vegyületeket találtunk.

A jelen találmány célja kedvező üpidszintcsökken- 30 tő és arterioszklerózis elleni hatással rendelkező ketén-ditioacetál-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítása.

A találmány további célja az új ketén-ditioacetálszármazékokat hatóanyagként tartalmazó lipidzsint- 35 csökkentő és arterioszklerózis elleni készítmények előállítása, amelyek toxicitása csekély, és hiperlipidémia (kórosan magas lipidszint) és arterioszklerózis megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.

Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) 40 általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására — ahol az (I) képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)csoport; di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szén- 45 atomos alkil)-csoport; vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; az

R2 csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom; adott esetben 2-6 szénatomos alkoxi- 50 karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; adott esetben 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoportot 55 hordozó piperazinocsoporttal, hidroxil-, vagy nitrooxi-csoporttal szubsztituált 1-14 szénatomos alkoxicsoport; 2-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport; metilén-dioxicsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; karboxil- vagy cianocsoport; 1-4 szénato- 60

mos alkil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport;

R3 és R4 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 együttesen — adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal megszakított —

2-4 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy metiléncsoport; és

1 értéke 1,2 vagy 3; m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése trimetil-szilil-, trifenil-szilil-, dialkoxi-foszforil-, tributil-sztannil- vagy klór-trifenil-foszfónium-csoport — bázissal reagáltatunk, és az így kapott

(III) általános képletű vegyületet — amelyben R3, R4 és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és M alkálifématomot jelent — egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1, R2,X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott,

majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m és n értéke 0, közömbös oldószerben oxidáljuk, üy módon (Ib) általános képletű vegyületeket kapunk, amely képletben m\ n’ értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy m’ vagy n’ közül legalább az egyik értéke 1 és R1, R2, R3, R4, X és 1 értéke a fentiekben megadottal azonos, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítjuk.

A fenti (I) általános képletben R1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos“ alkil-, például metil-, etil-, izopropil- vagy n-butil-csoport; R2 előnyös jelentése halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom, vagy

1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, n-propilvagy terc-butil-csoport vagy hidroxilcsoport; vagy alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-hexil-oxi-, n-oktil-oxi-, n-dodecil-oxi-, karboxi-metoxi-, 3-karboxi-propoxi-, 4-karboxi4-metil-pentiloxi-, 2-karboxi-2-propoxi-, 2-(dimetil-amino)-etoxi-, vagy 3-(dimetil-amino)-propoxi-csoport. R3 és R4 előnyösen együttvéve 2- vagy 3-szénatomos alkiléncsoportot képeznek. „1” előnyös értéke 1; m és n előnyös értéke 0.

Az (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékok konkrét és előnyös példái az alábbi vegyületek:

2-[ 1 - [4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén]-1 ,3-ditián, 2- [ 1 - [4-(4-n-propoxi-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3 -ditián, 2-[l-[4-(4-(izopropoxi-fenoxi)-fenil]-etán- 1-iüdén-1,3-ditián, 2- [ 1 - [4-[4-(3 -dimetilamino-propoxi)-fenoxi]-fenil]-etán- 1-ilidén]-1,3-dit ián, 2- [ 1 - [4-(fenoxi)-fenil]-propán- 1-ilidén] -1,3-ditián, 2- [ 1 -[4-(4-acetoxi-fenoxi)-fenil] -propán-1 -ilidén]- 1,3-ditián, 2-[l-(4-(4-n-propoxi-fenoxi)-fenil]propán-l-ilidén]-l,3-ditián, 2-[l-[4-(3-metil4-hidroxi-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3-ditián, 2- [ 1 -[4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-1 -ilidén]

-1,3-ditián, 4-[4- [ 1 -(1,3-ditián-2-ilidén)-etán-1 -il]-2