203839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsavszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 839 A 2 1. táblázat A vegyül« jele 1 HU ED30p.o. (előkezelés: 30 perc) B 31,0 mg/kg D 4,2 mg/kg F 3,4mg/kg H 3,2mg/kg Ref.: Sucralfat 150mg/kg 2. táblázat A vegyül« jele Gátlás %-ban (előkezelés: 30 perc) (fózis: 10 mg/kg p.o.) C 56% D 64% E 13% F 86% H 96% I 98% Ecetsavs krónikus fekély-modell szerint vizsgálat (Tagaki et al.; Japan Jorunal of Pharmacology 19,418- 426 (1969)). A vizsgálatot a kővetkezőképpen végeztük: 24 órát éhezett nőstény patkány hasfalát éteres altatás alatt megnyitjuk. A pylorushoz közel, a gyomor mirigyes részébe 25 pl 20%-os ecetsavas oldatot fecskendezünk a subserosus rétegbe. Ezután zárjuk a hasfalat, és az állat szükségleteinek megfelelően enni, inni kap. A műtét utáni S. napon kezdjük el a kezelést, mely 10 napig tart, napi egyszeri dózissal. Tehát a műtétet követő 15. napon öljük le a patkányokat, majd eltávolítjuk a gyomrukat. A fekély értékelése úgy történik, hogy lemérjük a necrotikus területek átmérőjét, és kiszámítjuk ezek területét. A vizsgált vegyület gyógyító hatását a kővetkező képlet szerint számítjuk fekély terület(kontroll)-fekély terület/vizsgált anyag/ fekély terület (kontroll) Akapott eredmények a kővetkezők 3. táblázat A vegyül« jele , Dózis Gyógyítási arány F 50 mg/kg p.o. 37% H 30 mg/kg p.o. 27% I 30 mg/kg p.o. 73% Ref.: Sucralfat 500 mg/kg p.o. 55% Gyomorsav szekréció gátló hatás vizsgálata pylorus ligatura alkalmazásával (Shay és társai (Gastroenterology, 5,43-61,1945)) A vizsgálatot a következőképpen végezzük A vizsgálati anyagokat Tween-es szuszpenzióban 0,5 ml/100 mg testtömeg térfogatban orálisan, 30 perccel a pylorus ligatúra előtt adtuk be az előzőleg 20 órát éheztetett nőstény Wis tar patkányoknak Négy órával műtés után az állatokat leöltük és gyomortartalmuk savmennyiségét 0,01 N nátrium-hidroxid oldattal, fenolftáléin indikátor mellett végzett titrálással határozukmeg. A gyomortartalom pH-értékét RadeUds OP-211/1 típusú készülékkel határoztuk meg. A kapott eredmények a következők 4. táblázat Avegyütetjele ED50p.o. (előkezelés: 30 perc) F 12,0 mg/kg H 10,0 mg/kg 5. táblázat Vegyül« jele A savmennyiség gátlása (előkezelés: 30 perc) (dózis: 10 mg/kg p.o.) C 15% D 22% F 48% G 16% H 63% 1 21% A találmány szerinti vegyületek terápiás jelentőségét tovább növeli az a tény, hogy baktericid hatást fejtenek Id a Campylobacter pylori baktériummal szemben, mely baktériumnak emésztőszervi jelenléte negatívan befolyásolja az emésztőrendszerbeli fekély betegségek gyógyulását, illetve jelenlétükben lényegesen nagyobb a fekély kialakulásának a valószínűsége (Internist, 29,745-754 (1988)). A vegyületek Campylobacter pylori baktériummal szembeni hatékonyságát agardiffúziós és agarhígításos módszerrel vizsgáltuk A vizsgálatokat öt különböző humán fekélyes betegből izolált Campylobacter pylori tenyészettel végeztük. Az A és F jelű vegyidet MIC-értéke (minimális inhibitor koncentráció érték) 500-1000 g/ml, az I jelű vegyületé 250-270 g/ml. A találmány sezrinti vegyületek toxicitási adatai is kedvezőek - 1000 mg/testtömeg kg-os egyszeri orális adagolásnál a vizsgált állatoknál nem volt elhudás. A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként (I) általános képletű - mely képletben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport vagy magnéziumion, n értéke 0,1 vagy 2-vegyületek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyago(ka)t a gyógyászatban szokásos segéd- sés/vagy vivőanyagokkal összekeverve gasztrocitoprotektív és adott esetben gyomorsavszekréció gátló hatással is rendelkező gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az (I) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukor, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amüyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, Így zselatin kapszula, pirula stb. formájában készíthetjük 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
