203768. lajstromszámú szabadalom • Új metilezési eljárás 16alfa-metil-szteroidok előállítására
1 HU 203 768 B 2 [a]?? jelentése a polarizált fény síkjának elforgatási szöge (fajlagos optikai rotáció) 25 *C hőmérsékleten nátrium D vonallal (5893A). A dexametazon: 9a-fluor-l lß,17a,2l-trihidroxi-16a metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion. A parametazon a 6a-fluor-llß,17a,2l-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion. A flumetazon 6a,9a-difluor-llß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion. EEE jelentése (l-etoxi)-etil-éter [-0-CH(CH3)- - -OCH2CH3]. Ha egy adott szénatomtartományon belüli alkilcsoportot említünk, ez magában foglalja az adott tartománynak megfeleld izomereket is. Úgy véljük, az eddig leírtak ismeretében szakember a találmányt teljes mértékben meg tudja valósítani. A továbbiakban leírt részletes példákban azt mutatjuk be, hogyan lehet a különféle vegyületeket előállítani és/vagy a különféle találmány szerinti eljárásokat végrehajtani. A példák nem korlátozó jellegűek. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az eljárásban, a reagensekben, a reakciókörülményekben miféle változtatások lehetségesek. I. Referenciapélda 9ß, 11 ß-Epoxi-21 -hidroxi-pregna-1,4,16-trién-3,20- -dion-21-acetát kiindulási anyag előállítása A 3 876 633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást követve, azon nem kritikus módosításokat végezve, de a 2 864 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 21-hidroxi-pregna-l,4,9(ll),16-tetraén-3,20-dion-21-acetátot alkalmazva kiindulási anyagként a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 163,5-165 ’C. 1 1. Példa 9ß,21ß-Epoxi-17al 1-dihidroxi- 16a-metil-pregnal,4-dién-3,20-dion-21-acetát (V) előállítása 802 mg réz(II)-propionát 90 ml tetrahidrofuránban és 5 ml tetrametil-karbamidban készült elegyét -25 "C hőmérsékletre hűtjük nitrogéngáz atmoszférában, majd a kék színű réz(H) sárgászöld réz(I)-zé alakítására 3 ml 2 mól/literes metil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk. Ezután az elegyhez 90 ml metilén-kloridot, 6,56 ml trimetil-szilil-kloridot és 15,30 g, az 1. referenciapélda szerint előállított 9ß,llß-epoxi-21-hidroxi-pregna-l,4,16- -trién-3,20-dion-21 -acetátot adunk, majd az elegy hőmérsékletét -33 ‘C-ra csökkentjük. Az elegyhez 2,0 órás időszak alatt összesen 28 ml fenti Grignard-reagenst adunk. Az elegy hőmérsékletét ez idő alatt -33 és -38 'C közötti hőmérsékleten tartjuk. Amikor vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal megállapítjuk, hogy a A17(22)-kortikoid-szilil-éterré [(H) képletű vegyület] való alakulás befejeződött, az elegyet -10 *C hőmérsékleten 200 ml 0,5 mól/literes ammónium-kloriddal kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 200 ml vizel mossuk. Az egyes vizes fázisokat 2*50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és bepároljuk, így a megfelelő A17(22)-kortikoid-szilil-étert nyerjük. Ezt az anyagot 100 ml toluolban oldjuk, 1,0 g nátrium-acetátot, majd 11,8 ml 34%-os peroxi-ecetsavat adunk hozzá -16 *C hőmérsékleten. Az elegyet -16 és 10 *C közötti hőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd a persav-felesleget 1 mól/literes nátriumhidrogén-szulfít adagolásával elbontjuk. Ezután az elegyhez 100 ml vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 75 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egymást követően 2*75 ml vízzel mossuk, majd egyesítjük, gyapotvattán szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk és ismét besűrítjük a toluol teljes mennyiségét eltávolítva. így a megfelelő 17a,20-epoxidot nyerjük. A kapott 17a,20-epoxidot 40 ml metilén-kloridban és 70 ml metanolban oldjuk nitrogéngáz atmoszférában. A reakcióelegy hőmérsékletét 40 ”C-ra állítjuk be, és 200 mg kálium-hidrogén-karbonát és 200 mg kálium-karbonát 5 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk (mintegy 42 °C). 75 perc elteltével vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a C20-trimetil-szilil-csoportok eltávolítása megtörténik. A reakciót 0,6 ml ecetsav adagolásával leállítjuk, az elegyet légköri nyomáson mintegy 50 ml-re sűrítjük be. A kapott elegyet 0 *C hőmérsékletre hűtjük, az elkülönülő szilárd anyagot kiszűrjük, hideg metanollal mossuk, vákuumban 60 'C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 260 *C (bomlik). A hozam 79,5%. A tennék tisztasága 98,4% (folyadék-kromatográfiás eljárás szerint). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (V) általános képletű 16a-metil- kortikoid előállítására - a képletben R21 jelentése-CO-R21'és Rai* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-, egy (I) általános képletű 16-telítetlen kortikoid - R21 jelentése a fenti - rézkatalizátor és szililező-reagens jelenlétében történő metilezésével, majd a kapott (II) általános képletű A17(20)-szteroid persavval való reagáltatásával, és a kapott (Hl) általános képletű epoxid savas vagy lúgos hidrolízisével - ahol a képletekben R20 jelentése a szililezőszerből a szililezendő vegyületbe a szilíciumatomon keresztül való kötéssel beépülő szerves csoport, előnyösen metil- vagy fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy először a rézkatalizátort a metilezőszerrel reagáltatjuk, majd ezután adagoljuk a szililező reagenst és a 16-telítetlen kortikoidot a reakcióelegybe. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként CHsMgQ általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Q jelentése klór-, brómvagy jódatom. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rézkatalizátorként réz(H)-propionátot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szililezőszerként (R2o)3-Si-E általános képletű vegyületet alkalmazunk - a képletben E jelentése klór-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
