203764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-4,9,15-ösztratrién-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 764 B 2 Olvadáspont: 162-164 'C; [a]£P-14,8“ (kloroform; c-0,505). A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) Védőgáz alatt 10 ml diizopropil-amint 290 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk -10 'C-on, majd 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot (50 ml) adunk hozzá. 0,5 órán át 0 'C-on keverjük, majd lehűtjük -10 'C-ra, majd 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 13,6 g 1 lß-{4-[1,1-(2,2- dimetil-trimetiléndioxi)-etil]-fenil)-5a-hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-17-ont (előállítva a 190 759 számú európai szabadalmi leírás szerint) csepegtetünk hozzá. Ezután 15 percen át keverjük és cseppenként 17,2 ml trimetil-klór-szilánt adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket jéghideg telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat néhányszor telített ammónium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonitrilből kristályosítjuk. 13,2 g 17-trimetil-szilil-oxi-llß-{4-[l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil}-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,16-ösztradién-5a-olt kapunk. ‘H-NMR (CD2C12) delta: 4,47 ppm (1H, m, H-16), 4,27 (1H, d, J-7,5 Hz, H-ll), 1,48 ppm (3H, s, H-CH3) 1,21 (3H, s, H-CHj), 1,01 ppm (3H, s, H-CH3), 0,15 ppm (9H, s, 3*H-CH3Si). b) 150 ml vízmentes acetonitrilben 4,27 g palládium(II)-acetátot szuszpendálunk és 12,12 g a) pont szerint előállított vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen átszűrjük és a szülési maradékot metilén-kloriddal alaposan átmossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10 g llß-{4- [l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil}-5a-hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,15-ösztradién-17-ont izolálunk fehér hab formájában. ‘H-NMR (CDC13) delta: 7,57 ppm (1H, d, J-5,5 Hz, H-15), 7,18-7,37 ppm (4H, m, aromás H), 6,03 ppm (1H, m, H-16), 4,38 ppm (1H, d, J-7,5 Hz, H-ll), 1,52 ppm (3H, s, HCH3), 1,25 ppm (3H, s, H-CH3), 1,04 ppm (3H, s, H-CH3), 0,86 (3H, s, H-CH3), 0,75 ppm (3H, s, H-CH3), 0,55 ppm (3H, s, H-18). c) 500 ml vízmentes tetrahidrofuránt metil-acetilén-nel telítünk 0 'C-on, a gáz 30 percig történő átvezetése útján. Ezután 0-5 'C-on 1,6 M n-butil-lítium-oldatot (42,2 ml; hexános oldat) csepegtetünk hozzá. 15 percen át keverjük, majd a fenti b) pont szerint előállított vegyület 9,5 g-át adjuk hozzá 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A rekcióelegyet 60 percen át keverjük, jeges vízre öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, miután nátrium-szulfát felett szárítottuk őket. A maradékot I. aktivitású semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk etil-acetát/hexán eluenst használva. 9,6 g 17-(prop-l-inil)-llß-(4-[l,l-(2,2-di metil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,15-ösztradién-5 a, 17ß-diolt kapunk fehér hab formájában. ‘H-NMR (CDC13) delta: 7,2-7,4 ppm (4H, m, aromás H), 5,95 ppm (1H, d, J-6 Hz, H-15), 5,7 ppm (1H, dd, J-6 és 2 Hz, H-16), 4,4 ppm (1H, széles d, J-8 Hz, H-ll), 1,92 ppm (3H, s, H-CH3-OC-), 1,52 ppm (2H, s, H-CH3), 1,25 ppm (3H, s, H-CH3), 1,03 ppm (3H, s, H-CH3), 0,88 ppm (3H, s, H-CH3), 0,56 ppm (3H, s, H-CH3), 0,52 ppm (3H, s, H-18). 2. példa 17-(Prop-2-inil)- 17ß-hidroxi-l 1 ß-(4-acetil-fenil)--4,9,15-ösztratrién-3-on 1,2 g 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-llß-{4-[l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil}-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -9,15-ösztradién-5 a, 17 ß-diolt 15 ml 70%-os vizes ecetsavoldatban oldunk és védőgáz alatt 15 percen át 50 'C-on keverjük. Lehűlés után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán-etil-acetát-elegy segítségével. Éterből kristályosítva 582 mg 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-17ß-hidroxi-11 ß-(4-acetil-fenil)-4,9,15-ösztratrién-3-ont kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 186-189 'C; [a]2P-123,6' (kloroform; c-0,500). 350 mg 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-17ß-hidroxi-11 ß-(4-acetil-fenil)-4,9,15-ösztratrién-3-ont metanolban oldunk és 387 mg kálium-karbonát hozzáadása után 15 órán át 23 ‘C-on keverjük. Vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát eluenst használva, 205 mg címben megadott vegyületet izolálunk fehér hab alakjában. Éterből kristályosítva 176 mg tiszta terméket kapunk. Olvadáspont: 152-154 'C; [a]g*-156,8’ (kloroform; c-0,500). A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: Védőgáz alatt 1,17 g l-(trimetil-szilil)-l-propint 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk -5 'C-on, és 1,6 M n-butil-lítium-oldatot (6,8 ml, hexános oldat) adunk hozzá. 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük -78 'C-ra és a 17-(3- -trimetil-szilil-prop-2-inil)- 17ß-hidroxi-11 ß-(4-acetil -fenil)-4,9,15-ösztratrién-3-on vegyület 1,5 g-ját adjuk hozzá cseppenként, 200 ml tetrahidrofuránban oldva. Ezután 15 órán át 23 'C-on keverjük. Végül hideg telített ammőnium-klorid- oldatra öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat először telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ül. aktivitású semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát-elegyet használva. 1,22 g 17-(3 -trimetil-szili 1 -prop-2-inil)-llß-<4-[l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil}-3,3-(2,2- -dimetil-trimetilén-dioxi) -9,15-ösztradién-5 a, 17ß-diolt kapunk. ‘H-NMR (CD2C12) delta: 7,23 ppm (4H, AA’BB- rendszer, J-9 Hz, aromás H), 5,93 ppm (1H, d, J-6 Hz, H-16), 5,69 ppm (1H, dd, J-6 és 4 Hz, H-15), 4,38 ppm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
