203763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azitromicin-dihidrát előállítására
1 HU 203 763 B 2 1. példa A vízszívó azitromicin-monohidrát előállítását lényegében Kobrehel metilezési eljárásával (4 517 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és Bright kristályosítási eljárásával (4 474 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) végezzük. 100 g (0,218 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin-A-t (előző nevén ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A) kevertetés közben feloldunk 400 ml kloroformban. Hozzáadunk 10,4 ml 98%-os hangyasavat (0,436 mól) és 16,4 ml 37%-os formaldehidet (0,349 mól). A fenti reagenseket 4-5 perc alatt adjuk az oldathoz, majd a reakciókeveréket 20 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml vízzel meghígítjuk és a kémhatását 50%-os nátrium-hidroxiddal pH-10,5 értékre állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és 2*100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, csökkentett nyomáson 350 ml térfogatra bepároljuk, kétszer 450 ml etanollal hígítjuk és 350 ml-re bepároljuk, végül 1 óra alatt 1000 ml vízzel hígítjuk. A csapadék megjelenésének kezdetétől számítva 15 percet várunk. A csapadék megjelenése kb. 250 ml víz hozzáadása után történik meg. A terméket szűréssel nyerjük ki és 50 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítjuk, 85 mg anyagot nyerve. Op.: 136 “C. A differenciális termoanalízis (felfűtési sebesség 20 ’C/perc) 142 *C-nál mutat endotermet; a termális gravitációs analízis szerint (felfűtési sebesség 30 ‘C/perc) 100 *C-nál a tömegveszteség 2,6%, 150 ‘C-nál 4,5%. Víztartalom 3,92%, etanoltartalom 1,09%. Elemanalízis a C38H72N2O12 képlet alapján (az etanol- és víztartalomra korrigálva): számított- C 58,46 H 9,78 N 3,74 alkoxi 4,67% mért C 58,40 H 9,29 N 3,50 alkoxi 5,52% A 3,2% vizet tartalmazó monohidrát mintát 18% relatív nedvességtartalmú térben tartjuk 14 napon át. A minta az első 24 órában vizet veszít, elérve a monohidrát elméleti 2,35%-os víztartalmát. A következő 14 napon a víztartalom lényegében állandó marad, a 14. napon ez 2,26%. Ha ugyanezt a monohidrátot 33%-os relatív páratartalmú térben tartjuk, a minta víztartalma gyorsan 5,6% értékig nő, és ezen az értéken marad legalább három napon át. 75%-os és 100%-os relatív páratartalomnál a víztartalom hasonlóan gyorsan emelkedik, de most a víztartalom legalább 3 napon át magasabb 6,6 illetve 7,2%. 2. példa A nem higroszkópos azitromicin-dihidrát előállítására két eljárást ismertetünk az alábbiakban: A) módszer - 500 ml-es Erlenmeyer lombikba bemérünk 100 g, az 1. példa szerint előállított higroszkópos monohidrátot (víztartalom 3,1%), 220 ml tetrahidrofuránt és 5 g diatomaföldet. 30 percen át kevertetjük, majd szűrjük és a kiszúrt anyagot 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosőfolyadékot egyesítjük, 3 literes gömblombikba visszük és erőteljes kevertetése mellett 2,0 ml vizet adunk hozzá. 5 perc eltelte után, 5 perc alatt 1800 ml hexánt adunk az oldathoz erőteljes kevertetés mellett. 18 órán át hagyjuk a kristályos anyagot kiválni, majd a kívánt terméket szűréssel összegyűjtjük, 1*10 ml hexánnal mossuk, csökkentett nyomáson 4,6±0,2% víztartalomig (Karl Fischer szerint) szárítjuk, 89,5 g terméket nyerve. B) módszer - 197,6 g, az 1. példában leírtak szerint előállított higroszkópos monohidrátot és 430 ml tetrahidrofuránt töltünk egy reaktorba, és a keveréket addig kevertetjük, amíg egy tejfehér folyadékot nem nyerünk. Hozzáadunk 10 g aktív szenet és 10 g diatomaföldet, 15 percen át kevertetünk, 800 ml hexánnal hígítunk, a keveréket diatomaföld rétegen átszívatjuk, a kiszűrt anyagot 250 ml hexánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 2500 ml hexánnal meghígítjuk és 34 ‘C hőmérsékletre melegítjük. Kevertetés mellett 24,7 ml vizet adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Öt órán át hagyjuk a kristályos terméket kiválni, majd a kívánt terméket az A) módszerben leírtak szerint összegyűjtjük és szárítjuk, 177,8 g termékhez jutva. A dihidrátnak éles olvadási pontja van 126 °C-on (felfűtési sebesség lOVperc). A differenciális scanning kalorimetria szerint (felfűtési sebesség 20 °C/perc) endoterm mutatkozik 127 ‘C-nál, a termék gravimetriás analízise szerint (felfűtési sebesség 30 ‘C/perc) a tömegveszteség 100 ‘C hőmérsékleten 1,8%- os, 150 ‘C hőmérsékleten 4,3%. IR (KBr) 3953, 3553,3488,2968,2930,2888, 2872,2827,2089,1722,1664,1468, 1426, 1380,1359,1344,1326,1318, 1282, 1270,1252,1187,1167,1157, 1123,1107,1081,1050,1004,993, 997,955,930,902,986,879,864,833, 803, 794,775,756,729,694,671, 661,637,598,571,526, 495,459,399, 374, 321 és 207 cm1; [a]??—41,4° (C-l kloroform). Elemanalízis a C3gH72N20i2*2H20 képlet szerint számított C 58,14 H 9,77 N 3,57 OCH3 3,95 H2O 4,59% mért C 58,02 H 9,66 N 3,56 OCHj 4,11 H20 4,19% semlegesítési ekvivalens (0,5 n sósav acetonitril/víz, 1:1 elegyben); számított: 374,5; mért 393,4. A dihidrát minták, melyeket kissé túlszárítottunk, 4,1%-os víztartalomig (kevesebb mint az elméleti) gyorsan vizet vettek fel a 33%-os, 75%-os és 100%-os relatív páratartalmú terekben tartva, elérve a dihidrát állapot elméleti 4,6%-os víztartalmát, 100%-os relatív páratartalomnál a víztartalom tovább növekedett 5,2%ig, és lényegében ezen a szinten maradt 3 napon át. Ugyanebből a dihidrátból egy mintát 18%-os relatív páratartalmú térben tartva, az fokozatosan vizet veszít. A negyedik napon a víztartalom 2,5% a 12. napon 1,1%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
