203762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-2-alkil-3-oxo-N-aril-2H-[1]-benzotieno-[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 762 B 2 A találmány 3,4-dihidro-2-alkil-3-oxo-N-aril-2H[ 1 ]benzotieno[3,2-e]- 1,2-tiazin-4-karboxamid- 1,1-dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületeket gyulladások (például arthritis) vagy más, prosztaglandin- vagy leukotrién-közvetített meg betegedések kezelésében alkalmazhatjuk. Hasonló szerkezetű, azonban eltérő csoportokat tartalmazó vegyületeket ismertet a 4 076 709, 4 187 303 és 4 259 336 számú USA-beli, a 2 002 771 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint a 0 021 058 számú európai nyilvánosságrahozatali irat A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, vagy nitrocsoport. A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gyulladásos vagy más, prosztaglandin- vagy leukotrién-közvetített megbetegedések kezelésére alkalmasak, és amelyek hatóanyaga az (I) általános képletű vegyületek olyan mennyisége, amely hatékony a gyuladásos vagy más, prosztaglandin- vagy leukotrién-közvetített megbetegedések kezelésére, és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek között különösen előnyösek a következők: 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-N-fenil-2H-[ 1 ]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid; N-(4-fluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H- [ 1 ]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karaboxamid-1,1- -dioxid; N-(4-bróm-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H- [ 1 ]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1- -dioxid; N-(4-trifluor-metil-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid; N-(2-metil-4-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-4-karboxamid-l,l -dioxid; és N-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[1 ]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1- -dioxid. A találmány szerinti vegyületekben R2 jelentése például metilcsoport vagy etilcsoport, és Ar jelentése például 2,4-diklór-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, nitro-fenil-csoport vagy trifluor-metil-fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban összefoglalt eljárás szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban feltüntetett (TV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek is újak. A reakcióvázlat szerint a (II) általános képletnek megfelelő 3-metil-benzo[b]tiofént klórszulfonáljuk, és a keletkezett (ül) általános képletű szulfonil-klorid-intermediert egy 1-6 szénatomos alkil-aminnal (előnyösen metil-aminnal) reagáltatjuk, így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Az oldószer mindkét reakcióban egy klórozott oldószer, például metilén-klorid vagy diklóretán. Előnyös oldószer a metilén-klorid. A rekacióközeg hőmérsékletét a klórszulfonálási reakcióban kb. -20 °C és 50 °C között tartjuk, előnyösen kb. 0 ‘C-on. A második reakcióban a reakcióközeg hőmérsékletét kb. -10 *C és 50 "C között tartjuk, előnyösen kb. 0 'C-on. A nyomás e két reakcióban nem kritikus, például kb. 0,1-10 atmoszféra lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra. A (IV) általános képletű vegyületeket egy lítiumorganikus vegyülettel reagáltatjuk (lítiáljuk), és ezt követően a keletkező dianiont szén-dioxid-gázzal regáltatjuk, savanyítás után az (V) általános képletű vegyületeket kapjuk. A lítiumorganikus vegyülettel végzett reakcióban aril-lítiumot (pl. fenil-lítiumot) vagy alkil-lítiumot (pl. metil-lítiumot, etil-lítiumot szek-butil-lítiumot vagy terc-butil-lítiumot) alkalmazhatunk reagensként. Előnyös reagens a n-butil-lítium. A lítiumorganikus vegyülettel végzett reakcióban aprotikus oldószert alkalmazunk, például tetrahidrofúránt dioxánt vagy dimetoxietánt. Előnyös oldószer az etil-éter. A lítiumoiganikus vegyülettel végzett reakció folyamán a reak-cióközeg hőmérsékletét kb. -50 'C és 50 ‘C között tartjuk, előnyösen kb. -20 'C és 0 *C között. A nyomás nem kritikus, például kb. 0,1 és 10 atmoszféra között lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra. Az (V) általános képletű vegyületeket sav jelenlétében ciklodehidrogénezzük, így a (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk. Előnyös sav a p-toluolszulfonsav. A ciklodehidrogénezési reakcióban semleges oldószert használunk, melynek magas a forráspontja, például benzolt vagy toluolt Előnyős oldószer a xilol. A reakeiókőzeg hőmérsékletét a ciklodehidrogénezési reakció folyamán kb. 25 °C és 250 °C között tartjuk, előnyösen a kiválasztott oldószer forráspontján. A nyomás nem kritikus, például kb. 0,1-1 atm között lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra. A (VI) általános képletű vegyületeket aril-izocianáttal reagáltatjuk poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban), és így nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. Aril-izocianátként olyan ArNCO általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben Árjelentése a fentiekben megadott A reakcióközeg hőmérsékletét a reakció folyamán kb. -20 'C és kb. 100 'C között tartjuk, előnyösen szobahőmérsékleten, vagyis kb. 20 'C-on. A nyomás nem kritikus, például kb. 0,1-10 atm lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra. Az (I) általános képletű vegyületek sóit a szokásos módon állíthatjuk elő úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy megfelelő savval vagy bázissal, például egy szervetlen bázissal, úgymint egy alkálifém-hidroxiddal vagy egy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy egy savval, úgymint foszforsavval vagy sósavval. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
