203755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentenil-purin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 755 B 2 I, 41 g (5,5 mmól) 6a vegyület, 30 ml ortohangyasav-trietil-észter és 1,40 ml 12 N sósavoldat keverékét 1 éjszakán át keverjük, majd a szuszpenziót vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 40 ml 0,5 N sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 1 N nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, majd a reakcióelegyet 4,0*10 cm méretű oszlopba töltött 7,5 g szilikagélen abszorbeáltjuk. Ezután kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk, amikor 1,18 g (80 %) mennyiségben a 13a vegyület szürkésfehér kristályait kapjuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 145-147 *C olvadáspontú terméket kapunk. Tömegspektrum (30 eV, 220 °C): m/e 265 és 267 (M* és M*+2), 235 (M*-30), 169 (B+). IR-spektrum 3600-2600 (NH2, OH), 1620-1580 (C-C, C-N). Elemzési eredmények (C11H12N5OCI.3/4H2O) C, H, N. 10. példa (±)-( laIfa,4alfa)-4-(2-Amino-6-hidroxi-9H-purin-9--il)-2-ciklopentenil-karbinol (14a) 266 mg (1 mmól) 13a vegyület és 0,33 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 2,0*7,5 cm méretű oszlopba töltött 2 g szilikagélen abszorbeáltatjuk. Ezután kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk, majd végül a nyersterméket metanol és víz 1:4 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 152 mg (61 %) mennyiségben a 14a vegyületet kapjuk 254-256 'C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában. Tömegspektrum (30 eV, 200 ’C): m/e 247 (M+), 217 (M+- 30), 151 (B*). IR-spektrum 3600-2600 (NHa, OH), 1700, 1600 (C-O, C-C, C-N). Elemzési eredmények (C11H13N5O2.3MH2O) C, H, N. II. példa (+)-(lalfa,4alfa)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2-•ciklopentenil-karbinol (15a)-80 *C-on nyomás alá helyezhető tartályban 265 mg (1 mmól) 13a vegyület 10 ml metanollal készült oldatához cseppfolyós ammóniát adunk, majd a tartályt lezárjuk és 75 °C-on 48 órán át melegítjük. Ezt követően az ammóniát és a metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot 2,0*10 cm méretű oszlopba töltött 2 g szilikagélen abszorbeáltatjuk. Kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálás után a kapott nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. így 196 mg (80 %) mennyiségben a 152-155 *C olvadáspontú 15a vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (30 eV, 200 ’C): m/e 246 (M+), 229 (M+-17), 216 (M*-30), 150 (B*). IR-spektrum 3600-3000 (NH2, OH), 1700, 1650, 1600 (C-O, C-C, C-N). Elemzési eredmények (ChHmNíO) C, H, N. 12. példa (lS,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol [(lS,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9--il)-2-ciklopentén-metanol] (a) 1. Köztitermék: (1 R,2S,3R4R)-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-5- {[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil}-l ,2-ciklopentán-diol 12,505 g, a Journal of the American Chemical Society, 105. 4049-4055 (1983) szakirodalmi helyről ismert aristeromycin, 7,8 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 12,96 g imidazol 85 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 2$ órán át keverjük, majd egy fehér csapadék kikristályosodását megelőzően 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig 100-100 ml vízzel háromszor és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 3,92 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. ‘H-NMR (DMSO-dí): 8,15 (1H), 8,09 (1H), 7,19 (2H), 5,00 (1H), 4,72 (1H), 4,69 (1H), 4,36 (1H), 3,85 (1H), 3,67 (2H), 2,23 (1H), 2,09 (1H), 1,79 (1H), 0,89 (9H), 0,07 (6H). (b) 2. Köztitermék: (4R,3aS,6R,6aR)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-6-{[( 1 ,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil }-3a,5,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopenta-1,3- -dioxol-2-tion 3,45 g 1. köztitermék 56 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 3,3 g l.l’-tiokarbonil-diimidazolt, amikor sárga oldatot kapunk. Ezt azután szobahőmérsékleten 154 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk egy előző (6 %-os méretű) kísérletben kapott ugyanilyen oldathoz, és ezt követően az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 20-20 ml vízzel kétszer és 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal szintén kétszer mosást végzünk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert elpárologtatva sárga csapadékot kapunk. Ezt azután 25 ml dietil-éteirel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük, további 25 ml dietil-éterrel mossuk és végül vákuumban szárítjuk. így 3,61 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány krémszínű csapadék formájában. Xau (etanol) 240,0 nm (E\\ 459) •H-NMR (DMSO-d«): 8,27 (1H), 8,13 (1H), 7,33 (2H), 5,81 (1H), 5,37 (1H), 5,28 (1H), 3,78 (2H), 2,60 (1H), 2,28 (2H), 0,90 (9H), 0,09 (6H). (c) 3. Köztitermék: (rR,4’S)-9-(4-{[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil >-2-ciklopentén-1 -il)-9H-purin-6-amin 347 g 2. köztitermék 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 4,94 g 1,3-dimetil-2-fenil-l,3,2-diaza-foszfolidin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8,75 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat egy előző (40 %-os méretű) kísér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
