203755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentenil-purin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 755 B 2 Kívánt esetben a fentiekben ismertetett készítményeket úgy módosíthatjuk, hogy a hatóanyag nyújtott leadására legyenek alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat, így például antimikrobiális ágenseket vagy konzerválószereket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tehát felhasználhatjuk más terápiás ágensekkel, így például fertőzés elleni hatóanyagokkal kombinációban. Különösen célszerűen alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert antivirális ágensekkel kombinációban. Az ilyen kombinációkban ismert hatóanyagként használhatunk például aciklusos nukleozidokat, így például az aciclovirt; interferonokat, így például az alfa-interferont; a vesekiválsztást gátló anyagokat, így például a probenicidet; a nukleozidok transzportját gátló anyagokat, így például a dipyridamolet; 2’ 3 ’-didezoxi-nukleozidokat, így például a 2’,3’- didezoxi-citidint, 2’,3’-didezoxiadenozint, 2’(3’-didezoxi-inozint, 2’,3’-didezoxi-timidint és a 2,,3’-didezoxi-2’,3’-didehidro-timidint; immunomodulátorokat, így például az interleikon II (IL2) nevű anyagot, valamint a granulocita makrofág telepeket stimuláló faktort (GM-CSF) erythropoetint és ampligent Megjegyezzük, hogy az előzőekben említett hatóanyag-kombinációk egyes komponenseit beadhatjuk egymás után vagy egyidejűleg önálló vagy kombinált gyógyászati készítmény formájában. Ha valamely (I) általános képletű vegyületet egy másik gyógyhatású vegyülettel kombinációban használjuk ugyanazon vírus ellen, akkor mindegyik vegyület dózisa különbözhet attól a dózistól, amelyet akkor hasznosítunk, ha a vegyületet önmagában használhatjuk. A célszerű dózisokat a kezelőorvos könnyen meg tudja állapítani. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben tehát ilyen módszereket ismertetünk; az X és Z helyettesítők jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük. Szakember számára érthető, hogy a következőkben ismertetett reakciók esetében szükség lehet vagy célszerű védőcsoportokat tartalmazó kiindulási anyagokat hasznosítani, és így a kívánt vegyület szintézisének közbenső vagy utolsó lépéseként a védőcsoportot eltávolítani. Az egyes funkciós csoportok megvédését, illetve a védőcsoportok eltávolítását hagyományos módon végezhetjük. így például az aminocsoportok védve lehetnek egy aralkilcsoporttal (pl. benzilcsoporttal), acilcsoporttal vagy arilcsoporttal (pl. 2,4-dinitro-fenü-csoporttal); a védőcsoport eltávolítását azután hidrolízis vagy hidrogenolízis útján hajthatjuk végre szokásos körülmények között. A hidroxilcsoportok megvédhetők bármely hagyományos hidroxi-védőcsoporttal, így például a McOmie, J.F.W. szerkesztésében megjelent „Protective Groups in Organic Chemistry” című könyvben (a könyv 1973- ban a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) vagy Greene, T.W. „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvében (a könyv megjelent 1981- ben a John Wiley and Sons kiadó gondozásában) ismertetett védőcsoportokkal. Az alkalmas hidroxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk alkilcsoportokat (így pl. a metü-, terc-butU- vagy metoxi-metilcsoport), aralkilcsoportokat (így pl. a benzil-, difenilmetü- vagy trifenU-metü-csoportot), heterociklusos csoportokat (így pl. a tetrahidropiranilcsoportot), acilcsoportokat (így pl. az acetil- vagy benzoilcsoportot) és szililcsoportokat, például a trialkil-szUU-csoportokat (így pl. a terc-butü-dimetil-szilil- csoportot). A hidroxivédőbsoportok ismert módszerekkel távolíthatók el. így például az alkil-, szilil-, acil- és heterociklusos csoportok eltávolíthatók szolvolízissel, például hidrolízissel savas vagy bázikus körülmények között. Az aralkilcsoportok, például a trifenil-metil-csoport hasonló módon szolvolízissel, például savas körülmények között végrehajtott hidrolízissel távolíthatók el. Az aralkilcsoportok, például a benzilcsoport lehasítható nemesfém-katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogenolízis útján. A szilUcsoportok eltávolíthatók továbbá egyszerűen fluoridionok forrását, így például tetra-n-butil- ammónium-fluoridot használva. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében tehát előállíthatók úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott vagy valamelyik védett formát jelent, míg Y jelentése hidroxücsoport vagy ennek valamelyik védett formája - hangyasavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben hidrolízist végzünk és/vagy bármely jelen lévő védőcsoportot eltávolítunk. A hangyasavnak az eljárásban felhasználható reakcióképes származékaira példaként megemlíthetjük az ortohangyasav-észtereket (így például az ortohangyasav-trietil-észtert), dialkoxi-metil-acetátokat (így például a dietoxi-metü-acetátot), ditiohangyasavat, formamidot, s-triazint vagy formamidin-acetátoL A hangyasav vagy egy reakcióképes származéka által bevitt csoportok egyszerűen eltávolíthatók enyhe körülmények között végrehajtott hidrolízis útján, e célra például egy szervetlen savat, így például vizes sósavoldatot használva. Ha ortohangyasav-trialkü-észterként ortohangyasavtrietil-észtert használunk, akkor ez a vegyület szolgál célszerűen a reakció oldószereként is. Más felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat (így például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot), klórozott szénhidrogéneket (így például a diklór-metánt), étereket (így például a tetrahidrofuránt) vagy nitrileket (így például az acetonitrilt). Egyes esetekben, így például, ha ortohangyasav-trialkil-észterként ortohangyasav-trietil-észtert használunk, a reagáltatást előnyösen egy katalizátor, így például egy erős sav, például tömény kénsav, salétromsav vagy sósav jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást -25 *C és +150 ”C, például 0 *C és 100 ‘C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
