203754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 754 B 2 mázott (Hl) általános képlett! amin mennyisége és jellege szerint 15 perc és 80 óra között lehet. b) Az (I) általános képlett! bázisosan szubsztituált, kondenzált diazepinonokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képlett! triciklusos vegyületet - a képletben R3 a fenti jelentést! - egy (V) általános képlett! karbonsavszármazékkal - a képletben R1, R2 A és Z a fenti jelentésiek és Nu nukleofugcsoport, illetve kilépőcsoport - reagáltatva acilezünk. Egy (IV) általános képlett! vegyület és egy (V) általános képlett! savszármazék reakcióját önmagában ismert módon végezzük. A Nu kilépőcsoport olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal - amelyhez kapcsolódik - együtt reaktív karbonsavszármazékot képez. Ilyen reaktív karbonsavszármazékok például a savhalogenidek, -észterek, -anhidridek vagy vegyes savanhidridek, amelyeket a megfelelő savak (Nu-OH) sóiból és savkloridokból, így foszfor-triklorid-oxidból, difoszforsav-tetrakloridból vagy klór-hangyasav-észterekből képezünk; vagy az (V) általános képlettl vegyületek (a képletben Nu-OH) és N-alkil-2-halogén-piridínium-sók reakciója során képződő N-alkil-2-aciloxi-piridínium-sók. A reakciót előnyösen erős ásványi savak, elsősorban a diklór-foszforsav vegyes anhidrideivel végezzük. A reakciót adott esetben savelvonó szer (protonakceptor) jelenlétében végezzük. Megfelelő protonakceptorok például az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, így nátrium-karbonát vagy kálium-hidrogénkarbonát; tercier szerves aminok, így piridin, trietilamin, etil-diizopropil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy nátrium-hidrid. A reakciót -25 *C és 130 °C közötti hőmérsékleten, iners oldószerben végezzük. Ilyen iners oldószerek például a klórozott alifás szénhidrogének, így metilén-diklorid, 1,2-diklór-etán; nyílt láncú és ciklusos éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, o-diklór-benzol; poláris aprotikus oldószerek, így acetonitril, dimetil-formamid, l,3-dimetil-2-imidazolidinon vagy hexametil-foszforsav-triamid; vagy ezek keverékei. A reakcióidő az alkalmazott (V) általános képlett! acilezőszer mennyisége és jellege szerint 15 perc és 80 óra között lehet. Az (V) általános képlett! vegyületeket nem szükséges tiszta formában előállítani, ezek önmagában ismert módon, a reakciókeverékben in situ előállíthatók. Az előállított (I) általános képlett! bázisok ezután savaddíciós sóikká vagy az előállított savaddíciós sók szabad bázisokká vagy más, farmakológiásan elviselhető savaddíciós sókká alakíthatók. A találmány szerint előállított (I) általános képlettl, bázisosan szubsztituált, kondenzált diazepinonok legfeljebb két, független királis elemet tartalmaznak, ezek közül egy aszimmetrikus szénatomot az oldalláncban. A másik királis elem maga az acilezett triciklusos rész, amely két tükörképszerű formában lehet jelen. A triciklusos rész jellegétől függ, hogy az energiakorlát egy inverzióhoz ebben a centrumban olyan magas-e, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilak és izolálhatok. A találmány szerint előállított (I) általános képlett! amino-acilezett kondenzált diazepinonok tehát általában két királis centrumot tartalmaznak, amelyek közül az egyik szobahőmérsékleten, bizonyos körülmények között nem konfigurációstabil. Ezért ezek a vegyületek két diasztereomer formában létezhetnek, amelyek a (+) és (-) enantiomer formákra szétválaszthattak. A mindenkori diasztereomerek szétválasztása eltérő fizikaikémiai tulajdonságaik alapján lehetséges, például megfelelő oldószerekből végzett frakcionált átkristályosítással, nagynyomású folyadékkromatográfiával, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárásokkal. Az (I) általános képlett! vegyületek esetleges racemátjainak a szétválasztását ismert eljárásokkal végezhetjük, például egy optikailag aktív sav, így (+)- vagy (-)-borkősav vagy ennek egy származéka, így (+)- vagy (-)-diacetil-boikősav, (+)- vagy (-)-monometil-tartarát vagy (+)-kámforszulfonsav alkalmazásával. Az izomerek szétválasztásának szokásos módja szerint az (I) általános képlettl vegyület racemátját valamely fent említett optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével oldószerben reagáltathatjuk, és az így kapott kristályos diasztereomer sókat eltérő oldhatóságaik alapján szétválaszthatjuk. Ezt a reakciót bármilyen jellegi! oldószerben végezhetjük, amennyiben ez megfelelő különbséggel oldja a sókat. Előnyösen metanol vagy etanol alkalmazható vagy ezek például 50:50 térfogatarányú keverékét használhatjuk. Ezután mindegyik diasztereomer sót vízben feloldhatjuk, bázissal így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal semlegesíthetjük, és ezáltal a szabad vegyület (+)- vagy (-)-formáját előállíthatjuk. Az (I) általános képletű diasztereomer vegyületek csak egy enantiomerjét, illetve két optikailag aktív vegyület keverékét úgy is előállíthatjuk, hogy a fent ismertetett szintéziseket a (Hl), illetve (V) általános képlett! vegyületek csak egy enantiomerjével végezzük. Az (I) általános képletű kondenzált diazepinonok szintéziséhez szükséges (H), (HI), (IV) és (V) általános képlett! kiindulási anyagok ismertek vagy a már leírt eljárásokhoz hasonlóan előállíthatók (lásd például a 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli, az EPA-0 254 955 számú európai és a 36 43 666 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások adatait). Az (I) általános képletű bázisosan szubsztituált kondenzált diazepinonok értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban kifejezett hidrolízis-stabilitás, nagy szelektivitás és jó felszívódás mellett orális beadás esetében előnyösen hatnak a szívfrekvenciára. Mivel a vegyületeknek gyomorsav-elválasztást gátló, nyálelválasztást gátló és pupillatágító hatásuk nincs, alkalmazhatók mint vagális ütemszabályozók bradikardiák és bradiarritmiák kezelésére az ember- és állatgyógyászatban. A vegyületek egy része a periférikus szervekre, elsősorban a vastagbélre és a hólyagra, görcsoldó tulajdonságokat is mutat. Az előnyös összefüggés, egyrészt a tachikardiás hatások, másrészt az antikolineig hatáskomponenseket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
