203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 oldatot lehűtjük és pH értékét 6 n sósavval 7,5 értékre állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és háromszor vízzel majd kétszer éterrel mossuk. 170 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 250 "C. [ct]D-+173* (C-0,25%, 0,1 n HC1). Metánszulfonsavas só, op.: 304 *C; [a]D-+158,6* (C-0,25%, 0,1 n HC1). 31. példa Az alábbi vegyületet a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő: 7-(lR,4R-5-Meúl-2J5-diaza-biciklo[22,l]heptán-2--il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo,8-nafiiridin-3-karbonsav Az alábbi vegyületeket ugyancsak a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a kondenzációs reakciólépést 24 óráig végezzük: 32. példa 7-(8-Metil-3,8-diaza-biciklo[32,l]oktán-3-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l,8- -naftiridin-3-karbonsav metánszulfonát 33. példa 7-(3,8-Diaza-biciklo[3,2,l]oktán-3-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- •karbonsav metánszulfonát 653 mg (2 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6- -fluor-7-klór-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter és 732 mg (3 mmól) 8-(trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán hidroklorid, valamint 985 mg (6,48 mmól) l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én 30 ml acetonitrilben készült elegyét 72 óráig 60 *C-on melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetánnal és vízzel feldolgozzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. 220 mg 7-[8-(trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán-3-il]-l-(l,l-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert kapunk, op.: 205 "C. A fenti észtert (200 mg) 1,64 ml 1 n vizes nátriumhidroxidban szuszpendáljuk és három óráig ezzel reagáltatjuk. Ezután az oldatot lehűtjük és pH értéket 2 n sósavval 7,4 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, majd 25 ml metanolban oldjuk, amihez 27 mikroliter metánszulfonsavat adunk és a szuszpenziót visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd forrón szüljük és lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és 100 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 300 °C. 34. példa Az alábbi vegyületet a 33. példa szerinti eljárással állítjuk elő: 7-(3-Amino-3-metil-pirrolidin-l-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karbonsav, op.: >260 ‘C 35. példa 7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-l -(1,1 -dimetil-etil)-l ,4- -dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3 -karbonsav 327 mg (1 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6- -fluor-7-klór-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 33 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához egymást követően 615 mg (3 mmól) 3-(trifluor-acetil)amino-pirrolidin hidrokloridot és 415 mg (3 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót éjjelen át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 7 ml vízzel elegyítjük, majd leszűrjük és a csapadékot háromszor 5 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és 400 mg 7-{3-[(trifluoracetil)-amino]-1 -pirrolidinil >-1 -(1,1 -dimetil-etil)-1,4- -dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etilésztert kapunk, op.: 240 *C. Az észtert (370 mg-0,78 mmól) 3,1 ml 1 n vizes nátrium- hidroxidban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és pH értékét 1 n sósavval 7,8 értékre állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 250 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 260 *C (bomlik). 36. példa 7-( 1,4-Diaza-biciklo[32,l ]oktán-4-il)-l-(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karbonsav A vegyületet a 35. példa szerinti eljárással állítjuk elő. (A kondenzált amint P. A. Sturm, M. Cory, D. W. Henry, J. W. McCall és J. B. Ziegler, J. Med. Chem., 1977, 20, 1333 közleménye szerinti eljárással állítjuk elő.) 37. példa 7-(3,8-Diaza-biciklo[32,l ]oktán-8-il)-l-(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karbonsav a) 3-Benzil-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán dihidroklorid és a megfelelő l-(l,l-dimetil-etil)-naftiridin kondenzációs reakciójával l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én jelenlétében acetonitrilben a 33. példa szerinti eljárással 7-(3-benzil-3,8- diaza-biciklo[3,2, l]oktán-8- -il)-1 -(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8- -naftiridin-3-karbonsav etil-észtert állítunk elő. b) A benzil-szubsztituált terméket metanolban 10%os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és 7-(3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán-8-il)-1 -(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8- -naftiridin-3-karbonsav etil-észtert állítunk elő, amelyet a 33. példa szerinti eljárással hidrolizálunk és a címbeli vegyületet kapjuk. 38. példa 7-(3-Amino-4-metil-1 -pirrolidinil)-1-( 1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3- -karbonsav (Cisz- és transz-izomerkeverék) A vegyületet a 35. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Op.: 270 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
