203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 753 B

2

csoport, 1-metil-ciklobutil-csoport és izopropenilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. Néhány példakénti kinolonvegyület és naftiridonvegyület (általában metán-szulfonát-só formában) in vitro biológiai aktivitását is meghatároztuk, amelyet a 3. táblázatban közlünk. Ezek a vegyületek valamennyien kisebb baktériumellenes aktivitást mutattak, mint az 1. példában előállított anyag, de aktivitásuk még mindig elegendően magas ahhoz, hogy baktériumellenes szerként alkalmazhatók legyenek. Az 1. példa szerinti anyag naftiridinanalőgjait (amelyek megfelelnek a 20. példában előállított anyagnak és a naftiridingyűril 1-helyzetében a fentiekben a kinolinra leírt szubsztituenseket tartalmazzák) is számításba vettük és várhatóan jobb baktériuftiellenes hatással rendelkeznek, mint kinolinanalógjaik, amint ezt az 1. példában és a 20. példában előállított anyag aktivitásának összehasonlítása is bizonyítja.

1. táblázat - példák listája

Példa R1

Y

Z

1

C(CH3)3

CH

1-piperazinil

2

C(CH3)3

CH

4-(ciklopentán-3-il)-l-piperazinil

3

C(CH3)3

CH

8-metil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1] oktán-3-il

4

C(CH3)3

CH

3-fenil-1 -piperazinil

5

C(CH3)3

CH

3-amino-3-metil-pirrolidin- 1-il

6

C(CH3)3

CH

4-metil-1 -piperazinil

7

C(CH3)3

CH

24-diaza-biciklo[2.2.2]oktán-2-il

8

C(CH3)3

CH

lS,4S-24-diaza-biciklo[2.2.1]

heptán-2-il

9

C(CH3)3

CH

3-(amino-metil)-1 -pirrolidinil

10

C(CH3)3

CH

3 -(etil-amino)-metil-1 -pirrolidinil

11

C(CH3)3

CH

3-metil-l-piperazinil

12

C(CH3)3

CH

3 4 -dimetil-1 -piperazinil

13

C(CH3)3

CH

4-(dimetil-amino)-l-piperazinil

14

C(CH3)3

CH

lR,4R-24-diaza-biciklo[2.2.1]

heptán-2-il

15

C(CH3)3

CH

4-(l ,1 -dimetil-etil)-l -piperazinil

16

C(CH3)3

CF

1-piperazinil

17

C(CH3)3

CF

3-[(etil-amino)-metil]- 1-pirrolidinil

18

C(CH3)3

CF

lR,4R-24-diaza-biciklo[2.2.1]

heptán-2-il

19

C(CH3)3

CH

3-amino-l-pirrolidinil

20

C(CH3)3

N

1-piperazinil

21

C(CH3)3

N

3-metil-piperazinil

22

C(CH3)3

N

lS,4S-24-diaza-biciklo[2.2.1]

heptán-2-il

23

C(CH3)3

N

24-diaza-biciklo[2.2.2]oktán-2-il

24

C(CH3)3

N

4-(ciklopentán-3-il)-1 -piperazinil

25

C(CH3)3

N

3-(amino-metil)-1 -pirrolidinil

26

C(CH3)3

N

3-[(etil-amino)-metil]-l-pirrolidinil

27

C(CH3)3

N

3-metil-l-piperazinil

28

C(CH3)3

N

3,4-dimetil-1 -piperazinil

29

C(CH3)3

N

3-fenil-1 -piperazinil

30

C(CH3)3

N

lR,4R-2,5-diaza-biciklo(2.2.1]

heptán-2-il

Példa R1

Y

Z

31

C(CH3)3

N

lR,4R-24-diaza-biciklo[2.2.1 ] heptán-2-il

32

C(CH3)3

N

8-metil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]

oktán-3-il

33

C(CH3)3

N

3,8-diaza-biciklo[3.2.1 ]oktán-3-il

34

C(CH3)3

N

3-amino-3-metil-pirrolidin-1 -il

35

C(CH3)3

N

3-amino-1 -pirrolidinil

36

C(CH3)3

N

1,4-diaza-biciklo[3.2. l]oktán-4-il

37

C(CH3)3

N

3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il

38

C(CH3)3

N

3-amino-4-metil- 1-pirrolidinil (cisz- és transz-keverék)

2. táblázat - MIC (mg/ml)

A 2. táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: Nal. - nalidixinsav Nor. - norfloxacin Cip. - ciprofloxacin

S.aur. - Staphylococcus aureus

S.faecal. - Streptococcus faecalis

E.coli - Escherichia coli

K.oxyto. - Klebsiella oxytoca E.clo. - Enterobacter cloacae

P.aer. - Pseudomonas aeruginosa

Példa

száma

S.

aur.

S.

faecal.

S.

faeci.

E.

coli.

K.

oxyto.

E.

clo.

P.

aer.

Nal.

8,0 >125 >125

2,0

63,0

72,0

125,0

Nor.

0,25

1,0

8,0

0,13

0,25

0,5

0,5

Cip.

0,06

0,5

4,0

0,016

0,03

0,06

0,06

1

0,03

0,13

2,0

0,03

2,0

0,06

0,06

2

0,06

2,0-0,13

4,0

1,0

4,0

6

0,03

0,5-0,016

04

0,25

0,5

7

0,13

1,0

2,0

04

2,0

0,25

2,0

8

0,25

4,0

16,0

04

2,0

04

1,0

9

0,03

0,25

0,5

04

2,0

0,25

0,5

10

0,06

0,5

2,0

04

4,0

0,5

8,0

11

0,06

1,0

4,0

0,06

0,06

0,03

1,0

12

0,25

2,0

4,0

0,13

1,0

0,25

4,0

13

0,13

2,0

4,0

0,13

2,0

0,25

2,0

14

04

2,0

2,0

0,25

2,0

0,25

0,5

15

0,13

2,0

4,0

0,25

8,0

04

8,0

16

0,25

8,0

16,0

0,06

1,0

0,25

4,0

17

0,06

0,25

0,5

0,25

1,0

0,25

6,0

20

0,06

0,5

4,0

0,016

04

0,06

1,0

21

0,06

2,0

4,0

0,03

0,25

0,06

1,0

22

0,03

1,0

4,0

0,06

1,0

0,25

0,5

23

0,03

0,5

2,0

0,13

04

0,06

1,0

24

0,03

0,5

1,0

0,25

2,0

0,25

1,0

25

0,03

0,25

0,5

0,25

1,0

04

1,0

26

0,13

2,0

8,0

0,25

1,0

0,25

2,0

30

0,06

0,51

0,5

0,06

0,06

0,06

0,25

32

0,25

2,0

4,0

04

2,0

0,25

4,0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

15