203751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-izokinolin- és imidazo-tieno-piridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 751 B 2 san vagy parenterálisan alkalmazhatók. Orális beadásra szolgáló dózisnál 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,2- 0,5 mg/kg hatóanyag dózist, parenterális beadásra 0,01-0,5 mg/kg, előnyösen 0,05-0,2 mg/kg dózist javasolunk. Az új vegyületek a találmány szerint többféle eljárással előállíthatók, amelyeket az alábbiakban ismertetünk. ”A" eljárás Egy (V) általános képlett! vegyületet — a képletben Ar szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy töbszőrösen szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált tienocsoport, azzal a feltétellel, hogy a fenil- vagy tienocsoportnak az oldallácnhoz kapcsolódó szénatomjával szomszédos egyik -CH= csoportja szubsztituálatlan, és emellett a szubsztituens vagy a szubsztituensek 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy metilszulfonil-oxicsoportok és R a fenti jelentésű — megfelelő kondenzálószer jelenlétében ciklozálunk. Kondenzálószerként megfelelnek a Lewis-savak, így például a foszfor-triklorid-oxid, foszfor-pentaklorid, óntetraklorid, de a szervetlen savak is, így a polifoszforsavak, sziloxán-polifoszforsav-keverékek vagy a foszfor-pentoxid metánszulfonsavas oldatai. Ezeket általában feleslegben alkalmazzuk. Előnyös kondenzálószerek a foszfor-triklorid-oxid, polifoszforsavak és metánszulfonsav/foszfor-pentoxid keverékek, amelyekben a foszfor-pentoxid körülbelül 10 tömeg%. A ciklizálást oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. Valamennyi iners oldószer megfelel, amennyiben megfelelő oldhatósággal rendelkezik a reakciópartnerekre és elég magas forráspontú. Ilyenek például a benzol, alkil-benzolok, kloroform, metiléndiklorid és acetonitril. Kívánt esetben a kondenzálószert, például foszfortriklorid-oxidot, polifoszforsavat vagy metánszulfonsav/foszfor-pentoxid keveréket használhatjuk oldószerként. A reakciót tág hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül az oldószer forrási hőmérsékletéig végzett melegítéssel vagy hevítéssel végezhetjük. B eljáráslépés Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése egy -NRjR2 csoport, egy, az „A” eljárással kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy ennek egy 1-5 szénatomos alkil-észterét vagy egy aktivált származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (VI) általános képletű vegyület megfelelő aktivált származékai például a savhalogenidek, savazidok vagy például aromás vagy alifás karbonsavakkal, alkilszénsavakkal vagy dialkil-foszforsavakkal, stb. képezett vegyes anhidridek, továbbá például imidazollal, 4-szubsztituált-imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett savamidok vagy aktivált észterek, például cianometil-, metoxi-metil-, vinil-, propargil- vagy p-nitro-fenil-észterek vagy például dimetil-hidroxil-aminnal, 1-hidroxi-szukcinimiddel, diciklohexil-karbamiddal képezett észterek. Előnyösek az aktív imidazolok, valamint az 1-5 szénatomos alkil-észterek. Az amidképzést általában iners oldószerben, így dioxánban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy egy vagy több oldószer keverékében, adott esetben savelvonószerként szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót oldószer nélkül, az amin feleslegével végezzük. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően tág határok között változhat és körülbelül 0 “C és a reakciókeverék forráspontja között van. A fent ismertetett reakciók végtermékei bázisok, és ezek a szokásos eljárásokkal szervetlen vagy szerves savakkal tetszés szerinti, fiziológiásán elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, fahéjsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav stb. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek részben újak. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy N-acil-amino-malonsav egy megfelelő reakcióképes származékát egy megfelelő aminnal reagáltatunk vagy pedig először előállítjuk a megfelelő N-acil-amino-malonsav egy monoamidját és ezt mint olyant vagy miközben ezt mégegyszer aktív formává alakítjuk, egy további aminnal egy (V) általános képletű diamiddá alakítjuk. Az (V) általános képletű N-acil-malonsav-származékok előállításához ugyanazok az eljárások alkalmazhatók, mint amelyeket az (I) általános képletű karboxamidok előállítására a fentiekben leírtunk. Előnyös itt az aktív imidazolokkal végzett módszer is. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 1. példa 5.6- Dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,1 -a]izokinolin-l-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 100 g 100 'C-ra előre felmelegített metánszulfonsav/foszfor-pentoxid 100:10 arányú keverékéhez keverés közben 50 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminokarbonil-N-acetil-glicin-etil-észtert adunk, és az elegyet körülbelül 30 percig körülbelül 120 °C-on állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket jégre öntjük, majd nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, körülbelül 50 mire koncentráljuk, a koncentrátumhoz etanolos sósavat adunk és dietil-éter hozzáadásával a hidrokloridot kicsapjuk. A termék olvadáspontja 214 *C. Kitermelés: 38,2 g (85%). 2. példa 5.6- Dihidro-8,9-dimetoxi--metil-imidazo[5,l-a]izokinolin-l-karbonsav-hidroklorid 25,9 g 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imida-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
