203750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 750 B 2 zil)-nartropánból kapjuk a nyers bázist, amiből sósavas metanollal, fehér kristályokként nyerünk 1,8 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 44%). Olvadáspontja: 140 'C 3, példa N-l8-(4-Klór-benzil)-6-hidroxi-3-nortropanil l-2,6-dimetoxi-3-bróm-benzamid-hidroklorid Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, és dolgozzuk fel a reakcióelegyet. 11,55 g 2,6-dimetoxi-5- bróm-benzoesavból, 5,65 g oxalil-kloridból és 4,49 g 3-amino-6-hidroxi-8-(4-klór-benzil)-nortropánból 200 ml diklőr-metánban 17 g súlyú fehér kristálykásaként nyerjük a cím szerinti vegyület szabad bázisát (kitermelés: 75%). Olvadáspontja: 179 *C A szabad bázisból sósavas metanollal fehér kristálykásaként képződik a cím szerinti vegyület. Olvadáspontja-162-165 *C 4. példa (+)-N-/8'(4-Klór-benzil)-6-hidroxi-3-nortropmil/-2,6-dimeton-3-bróm-benzamid-hidroklorid A raícém bázisból 10 grammot (19,58 mmólt) és 2,97 g (19,58 mmól) (-)-D-mandulasavat körülbelül 15 ml etanolban oldunk. Ezután az oldathoz annyi (körülbelül 45 ml) étert adunk, amíg az oldat enyhén megzavarosodik. Az elegyet 20 *C-on egy éjjen át állni hagyjuk, mire az első kristályok megjelennek. Az elegyet még további 72 óráig álini hagyjuk, és utána befejezzük a kristályosítást. A kristályokról a tiszta oldatot dekantáljuk. A kristályokat éter/etanol = 4:1 eleggyel kétszer mossuk, leszívatjuk és szárítjuk. így fehér kristályokként 6,5 g sót nyerünk. A kapott nyers sóból a további tisztítás céljából előbb 10%-os ammóniaoldattal felszabadítjuk a bázist, amit etil-acetáttal extrahálunk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítunk, és végül vákuumban bepárolunk. így 4,7 g súlyú fehér kristálykását nyerünk. A (-)-D-mandulasawal való újabb sóképzéssel, majd a sóból a bázis újbóli felszabadításával tisztán nyerjük a cím szerinti vegyület szabad bázisát. Súlya: 2,06 g. Fajlagos forgatóképessége: [a]25D = +11,8* (c/0,1; mmetanol) Sósavas metanollal fehér kristályokként nyerünk 2,1 g cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 162-175 ’C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidszármazékoknak - a képletben X hidrogén-, fluor- vagy klóratomot jelent -, enantiomerelegyeiknek, valamint tiszta enantiomerjeiknek szabad bázisokként vagy savaddíciós sóikként való előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 3- amino-6-hidroxi-nortropánszármazékot - a képletben X a fenti jelentésű - egy (Dl) általános képletű benzoesavszármazékkal - a képletben Y a (II) általános képletű vegyület aminocsoportjának egyik hidrogénatomjával HY általános képletű kihasító vegyületet képező csoportot jelent - reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidszármazékok enantiomerelegyét enantiomerjeire szétválasztjuk és/vagy a szabad bázisként nyert (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóivá alakítjuk át, vagy a savaddíciós sóként nyert (I) általános képletű vegyületet bázissá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(8-benzil-6- hidroxi-3-nortropanil)-2,6-dimetoxi-3-bróm-benzam id szabad bázisként vagy savaddíciós sókált való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/8-(4-fluorbenzil)-6-hidroxi-3-nortropanil/-2,6-dimetoxi-3-br óm-benzamidnak szabad bázisként vagy savaddíciós sóként való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulási vegyületeket reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/8-(4-klór-benzil)-6-hidroxi-3-nortropaniV-2,6-dimetoxi-3-brómbenzamidnak, enantiomerelegyeinek, valamint tiszta enantiomerjeinek szabad bázisként való savaddíciós sókként való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulási vegyületeket reagáltatjuk. 5. Eljárás az (I) általános képletű 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidszármazékokat - a képletben X jelentése az 1. igénypontban megadott - enantiomerelegyeiket, valamint tiszta enantiomerjeiket szabad bázis vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik formájában hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyaggal együtt összekeverjük és kikészítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5
