203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 748 B 2 13,9,0:8,7%. 13. példa 6-Klór-2-etü-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenü/-piperazinil- l/-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon 1,80 g (0,00474 mól) finoman eldörzsölt 6-klór-4- {[3-(4-/2-metoxi-feniI/-piperazinü-l)-propü]-amino }-3(2H)-piridazinont 80 ml 3 normál NaOH-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,8 ml (0,014 mól) etil-jodidot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 90 percig, ezután ismét hozzáadunk 1,8 ml etil-jodidot, majd további 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezt követően lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és besűrítjük, így barna színű olajat kapunk, amelyet etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk etanolos sósavat és így 0,70 g tiszta terméket kapunk 30,6%-os kitermeléssel, amely a 6-klór-2-etü-4-{[3 -(4-/2-metoxi-f enil/-piperazinU-1 )-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon-dihidroklorid, amely fehér színű kristályos anyag. Op.: 202-207’C. C: 49,4, H: 6,4, «(összes): 21,8, CT: 14,6, N: 14,3 és 0:7,7%. 14. példa 6-Klór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)butü]-amino}-3(2H)-piridazinon 4,00 g (0,00985 mól) 6-Klór-3-metoxi-4-{[4-(4-/2- metoxi-fenil/-piperazinil-l)-butü]-amino}-piridazint feloldunk jégecetben és az oldathoz hozzáadunk 40 ml 63%-os HBr-t. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 200 ml vizet adunk hozzá, 30%-os KOH-val 6-os pH-ra semlegesítjük, a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és vízzel alaposan mossuk. ílymódon 3,85 g 6-klór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-butü]-amino}-3(2H)-piridazi nont kapunk, amely az elméleti hozam 99,7%-a. A vegyületet etanolból átkristályosítjuk szén hozzáadása közben és egyúttal etanolos sósav adagolása mellett, így 3,26 g tiszta dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 68,7%-a. Op.: 247-252 *C. C: 47,2, H: 6,0, «(összes): 21,9,«': 14,6, N: 14,4, 0:10,0%. A példában leírt előállításnál alkalmazott kiindulási vegyületeket a következő módon állítjuk elő: 6-klór-3-metoxi-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperaz inü-l)-butü]-amino}-piridazin 3,28 g (0,008 mól) 3,6-diklór-4-{[4-(4-/2-metoxifenil/-l-piperazinü)-butü]-amino}-piridazint és 0,32 g (0,008 mól) nátrium-metilátot 150 ml metanolban 144 óra hosszat 50 °C-on keverünk. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel kirázzuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot dietü-éterben oldjuk, az oldatot átlátszóra szűrjük és dietü-éteres H«-el kicsapjuk a 6-klór-3- metoxi-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-butilj-aminoj-piridazint hidrokloridként /3,14 egyenértéknyiH«). Op.: 139-150 "C. Kitermelés az elméleti hozam 91,1 %-a. 3,6-Diklór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperaziml- 1 )-butü]-amino}-piridazin 9,25 g (0,050 mól) 3,4,6-triklór-piridazint 6,90 g (0,050 mól) vízmentes, porított kálium-karbonáttal és 13,15 g (0,050 mól) l-(4-amino-butü)-4-(2-metoxifenil)-piperazinnal 1350 ml száraz acetonitrüben 96 óra hosszat együtt keverünk szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolban felvesszük és dietü-éteres H«-lel kicsapjuk a 3,6- diklór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinfl-l)-butü ]-amino}-piridazin-trihidrokloridot. Op.: 155-170 "C. Kitermelés az elméleti hozam 54,2%-a. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 6-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-feniiy-piperazinü-l)etü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,1 HC1,szolvát: 1,16H20, op.: 241-247 *C, kitermelés: az elméleti hozam 86,8%-a, C: számított: 44,26, talált: 44,6%, H: számított: 5,77, talált: 5,3%, «: számított: 23,82, talált: 23,7%, «': számított: 16,14, talált: 16,1%, N: számított: 15,18, talált: 15,1%, O: számított: 10,96, talált: 10,9%. 2-metü-6~klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 H«, szolvát: 0,05 H20, op.: 232-237 "C, kitermelés: az elméleti hozam 63,0%-a, C: számított: 47,79, talált: 47,8%, H: számított: 5,82, talált: 5,8%, «: számított: 23,67, talált :23,5%, «-: számított: 15,83, talált: 15,8%, N: számított: 15,48, talált: 15,4%, O: számított: 7,24, talált: 7,2%. 6-klór-4-([2-(4-/2-izopropoxi-fenil/-piperazinill)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 HBr, szolvát: 0,3 H20, op.: 280-295 *C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 12,7%-a, C: számított: 47,72, talált: 48,1%, H: számított: 5,82, talált: 6,0%, «: számított: 7,41, talált: 6,6%, N: számított: 14,64, talált: 14,6%, O: számított: 7,70, talált: 8,0%, Br: számított: 16,71, talált: 16,7%, UV: oldószer: 1 normál H«, 210 (4,48), 234 (S, 4,08), 246 (S, 3,94), 288 (4,13), 309 (S, 3,82), 6-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)propü]-amino}-3(2H)-piridazinon, só: 2,0 H«, szolvát: 0,35 H20, op.: 267-275 *C, kitermelés: az elméleti hozam 88,1%-a, C: számított: 47,30, talált: 47,2%, H: számított: 5,89, talált: 5,8%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
