203747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-pirimidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 747 B 2 5. Táblázat (I-f) általános képletü vegyületek Vegyület száma Példa száma R5-R6 Olvadáspont CQ 101. 15.-CH=CH-184,1 102. 18.-ch 2-ch2-2HC1/253.5 103. 15.-C(CH3)-CH2-90,0 104. 15.-N=C(CH3)-CH2-169,8 105. 15.-N=C(CH3)-144,1 106. 18.-ch 2-ch2-ch2-ma 107. 15.-C(C<H<)=CH-184,8 6. Táblázat (I-g) általános képletű vegyületek Vegyület Példa RÍ R5-R6 Olvadáspont száma száma CQ 108. 15. 1,2-benzozoxazol-3-il-CH=CH-235,1 109. 16. 1,2-benzizoxazol-3-il-C(CH3)=CH-201,3 110. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il-N=C(CH3)-CH2-179,6 111. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il-N=C(CH3-169,4 112. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il-N=CH-180 (bomlik) 113. 15. 1, l-benzizoxazol-3-il-ch2-ch2-240 (bomlik) 114. 17. lH-indazol-3-il-N=C(CH3)-CH2-198,6 115. 17. 6-F-lH-indazol-3-il-CH=CH-249,8 116. 17. lH-indazol-3-il-C(CH3)=CH-240,7 117. 17. lH-indazol-3-il-CH=CH-234,9 118. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il-CH2-CH2-CH2-204,8 119. 15. lH-indazol-3-il-ch2-ch2-ch2-225,4 120. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il-ch2-ch2-183,1 121. 15. l,2-benzizoxazol-3-il-C(CH3)=CH-159$ 122. 15. l,2-benzizoxazol-3-il-CH/CH-169,3 123. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il-C(C6H5)=CH-196,0 124. 15. 1,2-benzizoxazol-3-il-C(QH^)=CH-2693 C. Farmakológiai példák Az RÍ helyén (a-4) általános képletű csoportot és X helyén szénatomot tartalmazó, az első alcsoportba tartozó (I) általános képletű vegyületek - ezekre a vegyületekre példákat a 2. és 5. táblázatok tartalmaznak - alvásjavító hatását a következő kísérleti módszerrel lehet egyértelműen igazolni, [lásd: Psychopharm., 97., 45 436-442 (1989)]. 25. PÉLDA Alvás-ébrenlét változás patkányoknál 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan pentobarbi- 50 tállal érzéstelenített, 240-260 g tömegű, 10 kifejlett hím Wistar-patkányt ellátunk a standard poligráfikus rögzítéshez szükséges elektródokkal implantálás útján abból a célból, hogy elektroenkefalogrammot (EEG), elektrookulogrammot (EOG) és elektromiogrammot 55 (EMG) lehessen felvenni. A sebészeti beavatkozást követően 8-10 napon át habituációt végzünk olyan körülmények között, hogy 12 órás világosság-sötétség ciklust állítunk be, a világosság minden nap reggel 9 órakor kezdődik. E 8-10 napos habituációs periódust 60 követően kezdjük meg a farmakolgóiai vizsgálatok végrehajtását A kísérleti állatoknak 0,04, 0,16 vagy 0,63 mg/kg dózisban beadjuk a 38. vegyületet 1 mmólos bőrkősavoldatban feloldva a megvilágítási periódus kezdetén beadott intraperitoneiális injekció formájában. Két kezelés között legalább 3 napot kihagyunk, hogy az állatok normál állapota helyrejöjjön. A poligráfikus adatrögzítést vizuálisan értékeljük és osztályozzuk, éspedig vagy ébrenlétként (W), könnyű alacsony hullámú alvásként (SWS1), mély alacsony hullámú alvásként (SWS2) vagy paradox alvásként (PS) értékeljük. Az alvás-ébrenlét paramétereket a kezelést követő két egymásutáni 4 órás periódus során értékeljük, majd az alapvonalhoz hasonlítjuk (azonos körülmények között a hordozóanyag injektálása). Az alvási és ébrenléti állapotok hosszúságát az alapvonal rögzítés százalékában fejezzük ki, az utóbbi állatonként két alapvonal érték átlaga. A statisztikai vizsgálatokat az ún. kétfarkú Student t-teszttel végezzük. A 38. vegyület dózis-válasz hatásai 16
