203742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoflavon-származékok előállítására
1 HU 203 742 A 2 Találmányunk tárgya eljárás legfeljebb 0,21% 7-etoxi-izoflavont tartalmazó (I) vagy (II) képletű izoflavonszármazék előállítására az (I) képletű 7-hidroxiizoflavonnak a (ül) képletű (2,3-dihidroxi-fenü)-benzil-keton, a (TV) képletű ortohangyasav-etilészter és morfolin dime til-formamidban való reagáltatásával, a termék reakcióelegyből való kicsapásával történő előállításával és/vagy tisztításával, majd adott esetben izopropilezésével, olyan módon, hogy a) a 76-90, előnyösen 80-86 °C hőmérsékleten végzett gyűrűzárási reakcióban keletkező (I) képletű 7- hidroxi-izoflavont a rewakcióelegyből etanollal csapjuk ki, a terméket kívnt esetben etanolos szuszpenziójában forraljuk, vagy b) legfeljebb 0,6, előnyösen legfeljebb 0,4 t% 7-etoxiizoflavont tartalmazó (I) képletű 7-hidroxi-izoflavont etanolos szuszpenzióban forralással tisztítjuk, majd adott esetben önmagában ismert módon izopropilezzük. A (II) képletű vegyűlet, a 7-izo-propoxi-izoflavon (ipriflavon) - többek között - metabolizmust szabályozó készítmények hatóanyaga (162.377) lajstromszámú magyar szabadalom). A fenti számú szabadalmi leírásban leírt a) eljárásváltozat szerint a 7-hidroxi-izoflavon a (2,4-dihidroxi-fenil)-benzil-keton ortohagyansav-etilészterrel bázis jelenlétében történő gyűrűzárásával állítható elő. A 7-hidroxi-izoflavont kálium-karbonát jelenlétében i-propil-bromiddal alkilezik, így keletkezik a 7-izopropoxi-izoflavon. A gyűrűzárási reakciót 100 °C feletti forrásponté oldószerekben, a reakcióelegy forrpontján végzik, majd a terméket vízzel csapják ki a reakcióelegyből, amdj szükség esetén átkristályosítják. A fenti szabadalmi leírás 1. példájával analóg eljárás szerint, dimetil-formamid oldószerben (a reakcióelegy forrpontja légköri nyomáson 100 °C felett van) előállított 7-hidroxi-izoflavont és a belőle nyert 7-izopropoxi-izoflavont körülbelül 1 t% 7-etoxi-izoflavon szennyezi, míg a szigorodó minőségi előírások legfeljebb 0,2 t% etoxi-izoflavon szennyezést engedélyeznek. Másrészt a keletkező oldószer(ek)nek, illetve - tekintettel arra, hogy a reakcióban etanol keletkezik - keverékeiknek a környezetvédelmi előírásoknak megfelelő regenerálása bonyolult feladat. Felismertük, ha a gyűrűzási reakciót alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, majd kicsapószerként etanolt alkalmazunk, adott esetben a keletkezett 7-hidroxi-izoflavont etanolban forraljuk, úgy magas hozammal a megfelelő tisztaságú termék nyerhető, a felhasznált etanol egyszerű desztillációval kinyerhető, majd ismét felhasználható. Ugyanakkor etanol helyett vizet, metanolt, 2-propanolt vagy kloroformot alkalmazva a hozam jelentősen kisebb és/vagy a 7-etoxiizoflavon szennyezés 0,2 t%-nál magasabb, nem említve a keverékoldószerek regenerálásának nehézségeit. Bizonyos oldószer, például kloroformnak kicsapószerként való alkalmazása esetén a termék etoxiszennyezése kevesebb lehet, mint etanol alkalmazása esetén, ám ez a megoldás lényegében kevésbé, vagy egyáltalán nem szelektív, így az anyalúgban marad a szennyezésen kívül igen nagy mennyiségű 7-hidroxiizoflavon marad, tehát a kitermelés csökken. Kloroform kicsapószer alkalmazása esetén az etoxi-szenynyezés 0,21% körül lehet akkor is, ha a reakciót a reakcióelegy - ha az etanolt nem desztilláljuk ki fokozatosan csökkenő - forráshőmérsékletén (pl. 105-95 °C- on) végezzük, de a termelés kb. 20%-kal alacsonyabb. Az etanol alkalmazásának további előnye egyéb oldószerekkel szemben, hogy a bevitt és a reakció során képződő etanol egyszerű desztillációval kinyerhető és újrafelhasználható, így gyakorlatüag oldószerpótlás nem szükséges. Eljárásunk előnyös kivitelezési módja szerint a gyűrűzárási reakciót, a (D3) és (TV) képletű vegyületek reagáltatását morfolin jelenlétében, dimetü-formamidban 80-86 °C hőmérsékleten végezzük. Ezen reakcióhőmérséklet tartása mellett a reakció során keletkező etanolt csökkentett nyomáson kidesztillálhatjuk, de célszerűen a reakciót a keletkező etanol jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben a keletkező etanolt nem desztilláljuk ki, természetesen a reakcióelegy forráspontja folyamatosan csökken. Ezután a terméket etanollal kicsapjuk, kiszűrjük. Az így kapott „nyers” 7-hidroxi-izoflavont - ha a 7- etoxi-izoflavont szennyezése meghaladná a 0,1- 0,2 t%-ot - kívánt esetben 5-15 szőrös etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót néhány órán át forraljuk, majd a terméket kiszűrjük. Eljárásunk b) változata szerint legfeljebb 0,6, előnyösen legfeljebb 0,4 t% 7-etoxi-izoflavont tartalmazó 7-hidroxi-izoflavont tisztíthatunk etanolos szuszpendálással. A gyűrűzárási reakció utáni, és/vagy a szuszpendálás utáni, a centrifugáról ldlépő anyalúgról az etanolt ledesztillálva a következő sarzshoz kicsapószerként és/vagy szuszpendáláshoz és/vagy a centrifugán történő mosáshoz felhasználható. Tekintettel arra, hogy a (2,4-dihidroxi-fenil)-benzü-keton 1 móljára 3 mól etanol keletkezik a reakcióban, gyakorlatüag etanol nem is fogy az eljárásban. A gyűrűzárási reakcióban a 1 mól (2,4-dihidroxifenü)-benzil-ketonra előnyösen 1-1,5, legelőnyösebben 1,1—1;3 mól ortohangyasav-etüésztert alkalmazunk. 1 tömegrész ketonra előnyösen 0,25-0,5 tömegrész dimetilformamidot alkalmazunk. A morfolin mennyisége 1 mól (2,4-dihidróxi-fenü)benzü-ketonra számolva 0,05-0,3, előnyösen 0,15 mól. A reakcióidő általában 2-8 óra. A reakcióidőben különbség figyelhető meg az alkalmazott kiindulási anyagok, főleg a (2,4-dihidroxi-fenü)-benzü-keton minőségének függvényében. (A reakció előrehaladtát mintavétel után, például a példák előtt ismertetendő folyadékkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetjük.) A találmányunk szerinti eljárással előállított 7-hidroxi-izoflavon szárítás nélkül továbbalakítható önmagában ismert módszerrel (lásd például a 162.377 számú magyar szabadalmi leírást) 7-izo-propoxi-izoflavonná. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
