203741. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás halogén-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 HU 203 741 B 2 A találmány tárgya új eljárás halogénnel szubsztituált 1,5-benzotiazepinek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. A vegyületek ismertek például a 198031., 191933., 193865. és a 193834. sz. magyar szabadalmi leírásokból. Az első három dokumentum a 8-C1-, az utolsó a 9- Cl-származékokat ismerteti. A 198031. sz. szabadalmi leírás szerint a vegyületeket egy több lépésből álló reakciósorozattal állítják elő, amelynek utoldó lépése egy 0-alkilezés. A másik három dokumentumban a kívánt vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy 5-helyzetben helyettesítetlen benzotiazepint di(rövidszénláncú alkiljamino-etil-halogeniddel reagáltatnak és így a benzotiazepin-gyűrű 5-helyzetében N-alkilezést végeznek. Az alkilezőszer higroszkópos, nehezen tárolható és kezelhető. Találmányunk célja új, egyszerűbb eljárások kidolgozása, amelyek nem rendelkeznek az említett hátrányokkal. A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű, gyógyhatású 1,5-benzotiazepinek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, a képeltben RÍ jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénincú alkanoilcsoport, R3 és R4 közül az egyik szubsztituens jelentése halogén-atom, a másik jelentése hidrogénatom, R5 és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A (I) áltainos képletű 1,5-benzoüazepin-származékokat és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat gyógyszerhatóanyagként letet felhasználni, mivel kitűnő vérnyomáscsökkentő, agyi és koszorúér-értágító és/vagy trombocii-aggregációt gátló hatásuk van. A (I) általános képletű vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, intermedierként is felhasználhatók a gyógyszerhatóanyagok előállításához. A találmány szempontjából rövidszénláncú alkilcsoporton 1-6 szénatomos alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoporton 1-6 szénatomos alkoxicsoportot és rövidszénláncú alkanoilcsoporton 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot értünk. Az ilyen csoportok közül előnyös csoportok az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok és a 2-5 szénatomos alkanoilcsoportok. A találmány szerint az eljárást (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben XI jelentése reaktív csoport és RÍ, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű am innal vagy annak sójával, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk. A (II) vegyületet és a (III) amin vagy sója reakcióját megfelelő oldószerben végezhetjük, bázis jelenlétében vagy anélkül. A (II) általános képletű vegyiiletben az XI-gyei jelölt reaktív csoport lehet például halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, alkil-szulfonil-oxi-csoport, így metil-szulfonil-oxi-csoport és szubsztitált vagy szubsztituáitlan fenil-szulfonil-oxicsoport, így tozil-oxi-csoport. A (III) általános képletű amint használhatjuk a reakcióban szabad aminként vagy sóként is. Ilyen sóra példaként említjük a hagyományos savaddíciós sókat, például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat és hasonlókat Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat alkálifém-hidrogén-karbonátokat, tercier aminokat és hasonlókat valamint a (III) általános képletű amin is alkalmas erre a célra. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (például ilyen a dimetil-formamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, N-formil-morfolin, N-acetil-morfolin, dimetil-szulfoxid, a diglime, a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dioxán, piridin, alkanol, acetonitril, aceton, metil-etil-keton, dietil-éter, etil-acetát, metilacetát, metil-propionát, etil-propionát, benzol, xilol, toluol és hasonlók), 0 és 150 'C közötti hőmérsékleten. A reakciót a b) eljárás szerint úgy végezhetjük, hogy egy (VI) áltainos képletű vegyületet a képletben RÍ, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű amino-etanol-származékkal, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, Z jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy szulfocsoport kondenzáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet hagyományos módon sójává alakítjuk. Ezt a kondenzációs reakciót, amikor olyan (VII) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek képletében Z jelentése hidrogénatom, előnyösen dehidratáló ágens jelenlétében végezhetjük. Ilyen dehidratáló ágens például a trifenil-foszfin és a dietil-azo-dikarboxilát keveréke, a trifenil-foszfin és a dimetil-azo-karboxilát keveréke, a szulfuril-diimidazol és a nátrium-hidrid keveréke. A kondenzációs reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (ilyen például a kloroform, diklóretán, diklórmetán, aceton, dietil-keton, metil-etil-keton, etil-acetát, metil-acetát, etil-propionát, metil-propionát, dimetilformamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, N-formil-morfolin, N-acetil-morfolin, dioxán, tetrahidrofurán, éter, dimetoxi-etán, diglime, toluol, benzol, xilol és hasonlók) 0-150 'C közötti hőmérsékleten. Amikor olyan (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Z jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport (például metil-etil-szulfonil-csoport), aril-szulfonilcsoport (például benzol-szulfonil-csoport, tozilcsoport), szulfocsoport, akkor a (VII) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület kondenzációs reakcióját előnyösen alkálireagens jelenlétében végezzük. Ilyen alkálireagensek lehetnek például alkálifém-hidroxidok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
