203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 734 B 2 gezve az eluálást. Összesen 8,80 g (la,2ß,3ß)-(3-hidroxi-l,2-ciklobután-dimetil)-(l,2-benzoát)-ot és 2,6 g (1 a,2ß,3a)- (3-hidroxi-l ,2-ciklobután-l ,2-dimetiI)(l,2-dibenzoát)-ot kapunk. Eljárásváltozat az (1 a,2ß,3$)-(3-hidroxi-l,2- ciklobután-dimetil)-(1,2-dibenzoát) előállítására 13,15 g (0,0389 mól) transz-2,3-bisz[(benzoü-oxi)metUj-cildobutanont feloldunk tetrahidrofuránban, és nitrogéngáz atmoszférában, -78 ’C-on, 5 perc alatt hozzáadunk 38,9 ml 1 M tetrahidrofurános lítium[trisz(l,2-dimetil-propü)-hidrido-borát]-ot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük és szobahőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 36,9 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd ezt követően lassú ütemben 14,19 ml (0,138 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot, miközben az elegy hőmérsékletét jeges fürdővel 30 'C-on tartjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet 120 ml vízzel meghígítjuk, extraháljuk 400 ml etilacetáttal, a szerves fázist mossuk 100 ml vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeként 17,8 g nyersterméket kapunk. A párlási maradék, vagyis a nyerstermék nem tartalmaz kimutatható mennyiségű (la,2ß,3a)-(3-hidroxil,2-ciklobután-metfl)-(l,2-benzoát)-ot, tisztítását két Waters Prep 500 szilikagél oszlopon, eluensként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva, nagynyomású preparatív folyadékkromatográfiával végezzük. Az így kapott (1 a,2ß,3 ß)-(3-hidroxi-1,2-ciklobutánmetü)-(l ,2-dibenzoát) tömege 9,17 g. Egy másik eljárásváltozat szerint 42 g nyersterméket, amit 40,5 g (0,12 mól) transz-2,3-bisz[(benzoüoxi)-metil]-ciklobutanonnal 120 ml (0,12 mól) 1 Mlítium-[trisz(l,2-dimetil-propil)-hidrido-borát]-tal a fenti módon végzett redukciójával kaptunk, feloldunk 100 ml 2:1 arányú hexán-etü-acetát elegyben, felvisszük egy száraz, 1,21 Merck-féle szilikagél-60 adszorbensből készített rétegre, és 5 1 fenti oldószereleggyel mossuk, amelyet azután 500 frakcióban fogunk fel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 39,8 g anyagot kapunk színtelen folyadékként, amely a szintézis következő lépéséhez megfelelő tisztaságú. G) (7 a, 2ß, 5$)-[3-(tozil-oxi)-l,2-ciklobután-di - metilj-dibenzoát 7,31 g (0,0215 mól) (la,2ß,3ß)-(3-hidroxi-U-ciklobután-dímetü)-(l,2-dibenzoát)-ot kétszer egymás után feloldunk 20-20 ml vízmentes piridinben, és az oldatot mindkétszer bepároljuk. Harmadszorra 36 ml vízmentes piridinben oldjuk az anyagot, hozzáadunk 6,56 g (0,0344 mól) p-toluolszulfonil-ldoridot, majd nitrogéngáz alatt, 60 'C-on 16 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután a piridint vákuumban ledesztilláljuk, majd a piridin nyomainak eltávolítása végett kétszer 30 ml toluolt desztillálunk le a maradékról, amelyet ezt követően 480 ml etil-acetátban oldunk, és az oldatot telített kálium-karbonáttal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 1500 ml Merckféle szilikagél-60 adszorbensen kromatografáljuk. Az oszlopot először átmossuk 3000 ml etil-acetát-hexán 1:5 arányú eleggyel, majd ezt követően 50 ml-es frakciókat szedve, etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva 7,00 g (la,2ß,3ß)-[3-(tozü-oxi)-l,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoátot kapunk. Egy másik szintézisváltozat értelmében úgy is eljárhatunk, hogy 39,8 g (117 mmól) (lou2ß,3ß)-(3-hidroxi-ciklobután-dimetü-( 1,2-dibenzoát), 24,56 g (128,5 mmól) p-toluolszulf onil-klorid és 60 ml piridin elegyét 60 'C-on 22 órán át reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet 40 'C-ra csökkentjük és 2 ml vizet adunk az elegyhez. Két óra múlva az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot víz és etil-acetát keverékére öntjük. Összerázás után a szerves fázist mossuk 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot ezután pentánnal eldörzsőljük, aminek eredményeképpen 39,4 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket enyhe melegítéssel feloldjuk 120 ml etil-acetátban, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 120 ml pentánnal meghígítjuk. Néhány óra hosszat +5 'C-on állni hagyva kristályok válnak ld, amelyeket szűrünk és szárítunk. Az így kapott tiszta termék a kívánt vegyület, amelynek tömege 32,6 g. Eljárásváltozat (la,2ß,3ß)-[3-(tozil-oxi)-l,2- ciklobután-dimetil)-( 1,2-dibenzoát) előállítására 3,096g (9,10 mmól) (lo,2ß,3a)-(3-hidroxi-U-ciklobután-dimetü)-(l ,2-dibenzoát), 25 ml vízmentes toluol, 2,08 g (10,9 mmól) p-toluolszulfonsav-víz (1/1), 1,51 ml (10,9 mmól) trietü-amin, 3,81 g (14,6 mmól) trifenil-foszfin és 2,87 ml (14,6 mmól) diizopropü(azo-dikarboxilát) elegyét nitrogéngáz alatt 80 *C-on reagáltatjuk. További 1,90 g (7,3 mmól) trifenü-foszfint és 1,43 ml (7,3 mmól) diizopropü-(azo-dikarboxilát)-ot adunk a reakcióelegyhez 1 óra múlva, majd ismét 3 óra múlva. Újabb 3 óra reakcióidő elteltével még további 0,95 g (3,65 mmól) trifenil-foszfint és 0,717 ml (3,65 mmól) diizopropil-(azo-dikarboxilát)-ot adagolunk az elegyhez, és folytatjuk a melegítést még egy órán át. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a csapadékot mossuk 20 ml toluollal, majd a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítve vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml etü-acetátban oldjuk, mossuk kétszer 30 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot 300 ml Merck-féle szilikagél-60 adszorbensen kromatografálással tisztítjuk, melynek során az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és 20 ml-re bepároljuk, majd ehhez a tömény oldathoz 30 ml hexánt adunk és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, aminek eredményeképpen 2,18 g tiszta terméket kapunk. Az első generációs termék anyalúgját 40 ml-re bepároljuk és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált második generációs kristályokat szűrjük, vákuumban megszárítjuk, és 300 ml Merckféle szilikagél-60 adszorbensen, 2% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva eluensként, kromatografál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
