203734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-purinok és pirimidinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 734 B 2 módszerekkel eltávolítjuk a védőcsoportokat a molekulából. A (75) képlet vegyület előállítása ismert, alkalmas eljárást közölnek például aV.A. Bowles és munkatársai: J. Med. Chem., 6:471 (1963), valamint M. MacCoss és munkatársai: Tetrahedron Lett., 26: 1815(1985). Egy (2) általános képletű vegyületet a (76) képletű vegyület tetszőlegesen védett fonnájábal, valamdyen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, valamdyen poláris, aprotikus oldószerben, példáid N,N-dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban vagy szulfolánban, adott esetben 18-korona-6 vagy 15-korona-5 jelenlétében reagáltatva, védőcsoportok eltávolítása után a megfelelő (7) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében Rj jelentése (b) képletű csoport. A (76) képletű vegyidet védett formája értelemszerűen egy aminvédett származék, ahol a védőcsoport például acü-, tritd- vagy helyettesített tritücsoport lehet. Egy másik változat szerint egy (2) általános képletű vegyületet reagáltatunk a (16a) képletű vegyülettel, azonos módon, mint ahogy a (4) általános képletű vegyületeket ádítottuk elő, majd eltávolítjuk a védőcsoportokat, amikor is szintén a megfelelő (7) általános képletű vegyidet keletkezik, amelynek képletében Rj jelentése (b) képletű csoport. Egy (2) általános képletű vegyületet reagáltatva a (18) képletű vegyülettel a (4) általános képletű vegyületek előállítására megadott körülmények betartása mellett, majd ezt követően eltávolítva a molekulából a védőcsoportokat, a megfelelő (7) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében Rj jelentése egy (c) képletű csoport. Azokat az (7) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése egy olyan (a) általános képletű csoport, ahol R2 klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, ismert eljárásokkal, a megfelelő (7) általános képletű vegyidéiből állíthatjuk elő, vagyis amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom. Eszerint egy (7) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj jelentése egy olyan (a) általános képletű csoport, ahol R2 fluoratomot jelent, előállíthatunk egy olyan (7) általános képletű vegyületből, amelynek képletében Rj jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R2 bróm- vagy jódatomot jelent. Először, adott esetben az amino- és/vagy hidroxücsoportokat valamdyen acdcsoporttal védjük, ezután a vegyületet fluoridionokkal reagáltatjuk, például N,N-dimetü-formamidban vagy 2-(2-hidroxi-etoxi)-etanolban kálium-fluoriddal, vagy tetrahidrofuránban tetrabutd-ammónium-fluoriddal, és végül, ha szükséges, a védő aedesoportokat például metanolos oldatban nátrium-metanoláttal, vagy metanolos ammónia-oldattal eltávolítjuk a molekulából. A fenti műveletek eredményeképpen a kapott (7) általános képletű vegyidet az Rj csoport helyén egy olyan (a) általános képletű csoportot visel, amelynek képletében R2 jelentése fluoratom. A 8-helyzetben szubsztituált purinnukleozidok előádítására az irodalomban általánosan alkalmazható eljárásokat találunk, dyeneket közölnék például a következő publikációkban: M. J. Robins és munkatársai: J. Med. Chem., 27:1486 (1984); R E. Holmes és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 86:1242 (1964); R A. Long és munkatársai, J. Org. Chem., 32:2751 (1967); R E. Holmes és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 87: 1772 (1965); M. Ikehara és másoilc Tetrahedron, 26: 425 (1970); H. J. Bentnad és mások: Tetrahedron Lett., 2595 (1970); M. Ikehara és munkatársai: Chem. Pharm. Bud., 13:1140 (1965); M. Ikehara és munkatársai: Chem. Commun., 1509 (1968). A (22) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, dletve metd-, etd-, propd-csoport, úgy ádíthat juk elő, hogy a megfelelő (25) általános képletű vegyülettel, valamilyen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, valamdyen aprotikus, poláris oldószerben, például N,N-dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban vagy szulfolánban, adott esetben 18-korona-6 vagy 15-korona-5 hozzáadásával reagáltatjuk, aminek eredményeképpen először egy (24) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt követően, a védőcsoportok eltávolítása eredményezi a kívánt (22) általános képletű terméket. A védőcsoportok eltávolítását különbözőképpen végezhetjük. Például ha P jelentése aedesoport, akkor metanolban oldott nátrium-metanoláttal vagy ammóniával, ha pedig P jelentése szüücsoport, akkor fluoridionok segítségével. Amikor P benzdesoportot jelent, hidrogenolízist alkalmazhatunk, amit például csontszénre lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében, eddohexánban és etanolban végezhetünk, vagy reagáltathatjuk a vegyületet bór-kloriddal is a védőcsoportok hasítása végett. Egy (27) általános képletű vegyületet, ismert módon, a megfelelő (24) általános képletű vegyületből, amelynek képletében P jelentése például aedesoport, áüíthatunk elő. Ilyen eljárást írtak le például I. Wemper és munkatársai [’’Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", 1. kötet, szerkesztő: W. W. Zorbach és R S. Tipson, Interscience Publishers, N. Y., 299. oldal (1968)]; T. S. Lin és mások [J. Med. Chem., 26: 1691 (1983)]; ésP. Herdewijn és munkatársai [J. Med. Chem., 28:550 (1985)]. A kapott védett származékból a megfelelő (27) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk meg, hogy a védőcsoportokat metanolos ammóniaoldattal vagy nátrium-metanolát-oldattal lehasítjuk. A (27) általános képletű vegyületeket más úton is előállíthatjuk, amikor is úgy járunk el, hogy egy (28) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű vegyülettel, valamdyen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, valamdyen aprotikus oldószerben, például N,N-dimetd-formamidban, dimetü-szulfoxidban vagy szulfolánban, adott esetben 18-korona-6 vagy 15-korona-5 hozzáadásával reagáltatunk, majd ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából. A (28) általános képletű vegyületek aminocsoportját adott esetben valamdyen acdcsoporttal védhet jük meg, amelyet azután ammónia vagy nátrium-metanolát metanolos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
