203732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 732 B 2 1,2,4-triazol származékok a kereskedelemből beszerezhető vegyületek. Amint azt már a bevezetőben említettük, az új (I) általános képletű vegyületek jelentős gombaellenes hatást mutatnak kísérletes körülmények között. Hatásspektrumuk in vitro széles, azaz a dermatophytonok, saijadző - és fonalasgombák ellen egyaránt hatékonyak. Embernél és állatnál egyaránt jól alkalmazhatók különböző gombafertőzések ellen. Embergyógyászatban példaként a következő területek említhetők meg: dermatophytonok, sarjadzó- és penészgombák által okozott felületi fertőzések kezelése; sarjadzó- és penészgombák által okozott szervezeten belüli mély, illetve szisztémás gombásodások kezelése, különös tekintettel az olyan esetekre amikor az úgynevezett hajlamosító tényezők (citosztatikumokkal történő kezelés, immunszuppresszív terápia, diabetes stb.) miatt a beteg fertőződésének veszélye különösen nagy, illetve a gomba/baktérium egyensúly megbomlása fenyeget a gombák javára. Állatgyógyászatban a fent nevezett gombák által okozott külsőleges bőr és szervezeten belüli megbetegedésekben alkalmazhatók. A találmány további tárgya az (I) általános képletű vegyületeket - ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott - hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Ezek előállítása úgy történik, hogy a találmány szerint előállított egy vagy több hatóanyagot nem-toxikus, ismert, gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagokkal összekeverjük. A gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverjük. A gyógyászati készítményeket, például tabletta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió, pép, kenőcs, gél, krém, öblögető, por és spray formájában állítjuk elő. A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák vagy granulátumok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat is tartalmazzák, így például töltő- vagy vivő-anyagokat, például keményítőt, tejcukort, nyerscukrot, glükózt, mannitot vagy kovasavat; kötőanyagot, például karboxi-metilcellulózt, alginátot, zselatint vagy polivinil-pirrolidont; nedvességtartót, például glicerint; szétesést elősegítő szert, például agar-agart, kalcium-karbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot; oldás késleltetőt, például paraffint és felszívódást gyorsító anyagokat, például kvatemer ammónium-vegyületeket; nedvesítőszert, például cetil-alkoholt, glicerin-monosztarátot; abszorbeáló-szereket, például kaolint és bentonitot és kísérő anyagokat, például talkumot, kalcium- vagy magnézium-sztearátot vagy szilárd polietilén-glikolokaL A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a szokásos, adott esetben opakizáló-szereket tartalmazó bevonatokkal vagy burkolatokkal láthatók el, és olyan összetételűek is lehetnek, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat kizárólag a béltraktusban, vagy előnyösen a béltraktus csak egy meghatározott részében - adott esetben késleltetve - adják le. A kúpok a hatóanyagok mellett szokásos vízoldható és vízben oldódó hordozókat tartalmazhatnak. Ilyen például a polietilén-glikolok, zsírok, magasabb észterek vagy ezeknek az anyagoknak az elegye. A kenőcsök, pépek, krémek és gélek a hatóanyagok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, ilyenek például az állati és növényi zsírok, viaszok, paraffinok, keményítő, cellulóz-származékok, polietilénglikolók, szilikonok, bentonitok, kovasav, talkum és cinkoxid vagy ezeknek az anyagoknak az elegye. Az oldatok és emulziók a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, például oldószert, oldást elősegítő anyagot vagy emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, olajokat, glicerint, polietilén-glikolokat, szorbitán zsírsav-észtert vagy ezen anyagok keverékét. A porok és spray-k a hatóanyagok) mellett a következő szokásos hordozókat tartalmazhatják: például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hdiroxidot, kalcium-szilikátot vagy poliamidport vagy ezek keverékét A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények a korábban felsorolt betegségek gyógyítására, illetve megelőzésére használhatók. Felnőttre számított napi dózis (tabletta, drazsé, kapszula, pirula alakjában): 100-200 mg (egy vagy két alkalommal); elhúzódó vérszint biztosítására: 400 mg (naponta egy alkalommal). 1-2%-os hatóanyagtartalmú port, spray, oldat estén napi egyszeri kezelés általában elegendő. Lehetséges azonban, hogy a kezelendő egyén betegségéek súlyossága, típusa szerint a fentiektől eltérő dózisokat alkalmazzunk. A mindenkori optimális dózis és a kezelés időtartamának meghatározása a szakember feladata. A találmány szerinti vegyületek biológiai hatékonyságát a fenil-(bifenil-4-il)-bisz(imidazol-l-ii)metán-dihidrogénkloriddal (1. példa szerinti vegyület) végzett kísérletek során nyert eredményekkel kívánjuk bemutatni. I. Az 1. példa szerinti vegyület gombaellenes hatásának vizsgálata in vitro Az in vitro vizsgálatokat a szokásos módon [methods in Microbiologz. Vol. 4 Booth, C. (Ea) 1971 Academice Press. London - New York], sorozathígításos módszerrel (agar-hígítás, leves-hígítás) végeztük 104 csíra/lemez, illetve 104 csfra/ml inokulum koncentrációkkal, amikor a felületi mikózisokat agar lemez felületén tenyésztett, a mély és a szisztémás mikózisokat pedig folyékony táptalajban, illetve annak felületén tenyésztett gombákkal modelleztük [methoden of Testing Combination of Antimicrobial Agents Hoffmann-La Rosche Inc. Dep. of Chemotherapy 1984 (14th International Congress of Chemotherapy, Kyoto 1985)]. A tápközeg megfelelt azoknak az összetételeknek, amelyeket a gombák tenyésztésére általában alkalmazunk, mert nemzetközileg elfogadott módszer nincs. Az 1. példa szerinti vegyület n ndkét módszer esetén hatékony volt. Tápközeg: Sabouraud-dextróz agat, . ietve tápleves; Tenyésztés időtartama: saijadzókná M, penészek5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
