203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

toxi-karbonü)-n-butü-amino]-perhidrociklopent[b] azepint és a (3R,5aS,8aR)-diasztereomert kapjuk.

11. példa

(3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop entßjazepin (cisz-endo) előállítása

277 mg 3. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet 4,5 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,465 ml 4 n vizes káHum-hidroxid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, és a szűrlet pH-ját vizes sósavoldattal 1,5-re állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

223 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 243-246 *C;

[a]20D- +51,5' (c-1, metanol);

1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,64 ppm (multiplett, 2H), 3,13 ppm (multiplett, 1H), 3,93 ppm (dd).

12. példa

(3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-fenil-propil-aminoJ-perhidrociklop entßjazepin (transz) előállítása 200 mg 5. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.

125 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 209-211 ’C;

[oc]20d- -11* (c-1, metanol);

1 H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 2,7 ppm (multiplett, 2H), 3,03 ppm (multiplett, 1H), 3,48 ppm (dublett, 1H), 3,98 (ppm (dd, 2H), 3,72 ppm (multiplett, 1H);

tömege m/e: 533 (M+H++ 2 TMS) szililezve (TMS- trimetil-szüü).

13. példa

(3S,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(

S)-karboxi-3-fenil-propil-amnoJ-perhidrociklop entßjazepin (cisz-exo) előállítása

200 mg 1. példa (21) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.

114 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e: 533 (M+H+ + 2 TMS) szililezve (IMS- trimetü-szüü).

14. példa

(3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(

S) -karboxi-3-ciklohexil-propil-aminoJ-perhidroci klopentßjazepin (transz) előállítása 78 mg 7. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.

40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20D- - 12, le (c- 0,4, metanol);

tömege m/e: 538 (M+H+ + 2 IMS) szilüezve (IMS- trimetU-szilü).

15. példa

All. példában leírtak szerint eljárva,

a) a 8. példa (2) lépése szerinti vegyületből,

b) a 10. példa szerinti vegyületből (3-S-exo-diasztereomer), illetve a

1 Hü

c) 10. példa szerinti vegyületből (3-S-transz-diasgereomer) állítjuk elő a

. a) (3S,5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)karboxi-n-butü-amino]-perhidrociklopent[b]azepint,

b) (3S,5aS,8aS)-l-(karboxi-metü)-2-oxo-3-[l-(S)karboxi-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b]azepint,

c) (3S,5aR,8aS)-l -(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l -(S)kgrboxi-n-butü-amino]-perhidrociklopent[b]azepint.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű azepinon- és azocinon-származékok—a képiében

n értéke 0,1 vagy 2,

R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérően hidrogénatom vagy 1 -2 szénatomos alkilcsoport,

R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatomvagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenü-, tolü- vagy naftücsoport — valamint gyógyászatüag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben

n, R4 ésX jelentése a fent megadott, de R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és V jelentése nukleoffl szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport, előnyösen halogénatom, mezü-oxi-, tozü-oxi- vagy trifluor-metü-szulfonü-oxicsoport—,

egy (Dl) általános képletű vegyülettel—a képletben R\R2 és R3 jelentése a fent megadott, de R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport—reagál tatunk, és

(i) kívánt esetben az R3 és/vagy R4 csoportot (R3, R4 H) hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabad karboxücsoporttá alakítjuk, és/vagy

(ii) egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatüag elfogadható sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

n értékel,

R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkücsoport,

R2 jelentése hdirogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

X jelentése fenücsoport vagy ciklobexücsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

n értékel,

R*,R2 és R3 jelentése hidrogénatom,

R4 jelentése fenücsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, amelyek képletében a csillaggal jelölt aszimmetriás szénatom S-konfiguráci-727 B 2

203

6

10

16

20

25

30

35

40

45

50

55

60

10