203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 727 B 2 non-2-karbonsav-etil-észtert, 400ml vízmentes dimetil-form amidban oldva. A hidrogéngáz-fejlődés befejeződése után az elegyhez 4-bróm-vajsav-etil-észtert csepegtetünk. Az oldatot 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, a metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. 144 g 4-[l-(etoxi-karbonü)-2-oxo-ciklopentü]-vajsav-etü-észtert kapunk, forráspontja 139-145 *C (11,61 Panyomáson). 136 g fenti vegyületet 312 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 77 ml tömény sósavoldatot, és 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szokásos feldolgozás után a maradékot desztilláljuk. 52 g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 142-158 ’C (1,008 Pa nyomáson). (2) 4-(2-Oxo-cildopentil)-vajsav-etil-észter előállítása 17 g 1. példa (1) lépése szerint előállított vegyületet 170mletanoloshidrogén-kloridban 14 órán keresztül állni hagyunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot desztilláljuk. 15 g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 98-104 "C (12,9 Pa nyomáson). (3) 4-[2-(Hidroxil-imino)-ciklopentilJ-vajsav-e til-észter előállítása 13 g 1. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet csepegtetünk 6,8 g hidroxil-amin—hidrogén-klorid és 6,5 g nátrium-acetát 35 ml vízzel készült, 60 *C-os oldatához. Az elegyet 80 percen keresztül keverjük, majd lehűtjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a futtatást ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 12 g cím szerinti vegyületet kapunk, Rj értéke 0,3 (szilikagélen, metüén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével futtatva). (4) 4-(2-Amno-cHdopentil)-vajsav-etil-észter előállítása 12,8 g 1. példa (3) lépésében kapott oximot 128 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 1,3 g platina-oxidot, és az elegyet autoklávban, 8 órán keresztül, 9,8xl05 Pa hidrogéngáz-nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, metüén-kloridban felvesszük és 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosít juk, és metilén-kloriddal extraháljuk. 3.4 g cím szerinti vegyületet kapunk. (5) 4-(2-Amino-ciklopentil)-vajsav előállítása 3.4 g 1. példa (4) lépése szerint előállított aminoésztert 20 ml 6 n vizes sósavoldatban oldunk, és 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot A reakcióelegyet lehűtjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, és a sósavas fázist rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot toluollal többszőr szárazra pároljuk, és etil-acetát és izopropanol elegyével eldörzsöljük. 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 174-177 ‘C (Hd-só formában). (6) 2-Oxo-perhidrociklopent[bJazepin előállítása 4,1 g 1. példa (5) lépése szerint előállított aminosavhidrogén-kloridot 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 12,8 ml N- etü-morfolint, és a kapott elegyhez 0 *C-on 12,8 ml 50%-os metüén-ldoridos n-propánfoszforsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk, majd 200ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel, 2 n sósavoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 131-133 *G Az anyagot petroléterből átkristályosítjuk, olvadáspontja 133-135 *C. (7) 2-Oxo-3,3-dUdór-perhidrociklopent[bJazepin előállítása 1.0 g 1. példa (6) lépése szerint előállított laktámot 28 ml xUolban oldunk, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4,1 g foszfor-pentakloridot, majd 30 percen keresztül 50 *C-on, és további 30 percen keresztül 90 *C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük. 1.0 g terméket kapunk, olvadáspontja 135-140 *C. A fenti 1 g terméket szilikagélen ciklohexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével kromatografálva szétválasztjuk. Az először eluálódó termék a cisz-izomer (5aRS,8aRS)-2-oxo-3,3-diklór-perhidrociklopent[b] azepin (a), olvadáspontja: 132-135 ‘C; •H-NMR-spektruma (CDCI3): Hga: 3,6 ppm (ddd, J-7,5+10+10Hz). Az (A) és (B) termék racemátot képez. (8) (5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-klór-perhidrociklope nt[bJazepin (cisz) előállítása 100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított ciszizomer (A)-vegyületet 10 ml, 55 mg vízmentes nátrium-acetátot tartalmazó jégecetben oldunk, hozzáadunk 10 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, metilén-ldoriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a monoklór-vegyület két diasztereomer jéből áll, amelyeket szilikagélen, ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva választunk el egymástól. Az elsőként eluálódó termék, s cisz-exo-izomer (3R5,5aRS,8aR5)-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b jazepin (A) olvadáspontja 112-113 *C; lH-NMR-spektruma (CDCI3): H3:4,25 ppm (multiplett), Hga: 4,52 ppm (multiplen). Az ezután eluálódó vegyület, a cisz-endo-izomer (3SR,5aRS,8aRS)-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
