203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 724 B 2 atom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoport” egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportot jelent, melyre példaképpen megemlíthetjük a metü-, etü-, 1-metü-etü-, 1,1-dimetü-etü-, propü-, 2-metü-propü-, butü-, pentil-vagy a hexücsoportot. A „3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt például a ciklopropU-, ciklobutil-, ciklopentü- vagy cildohexUcsoportot értjük. Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport” kifejezés magába foglal kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó láncú alkfléncsoportokat, így például a metüén-, 1,2-etándifl-, 1,3-propán-diil-, 1,4-bután-diil-, 1,5-pentán-diü- vagy hexán-diücsoportot, illetve ezek elágazó izomerjeit. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai alatt olyan (I) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeknek egy vagy több nitrogénatomja oxidálva van úgynevezett N-oxiddá, közelebbről ezek alatt az N- oxidok alatt a piperidin nitrogénatomján oxigénatomot hordozó vegyületeket értjük. Az (I) általános képletű vegyületek képesek gyógyászatilag elfogadható, nem-mérgező savaddíciós sókat képezni megfelelő savakkal. Ezek a sók úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázisos formát egy megfelelő savval, így szervetlen savakkal (például hidrogén-halogenidekkel, így hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy pedig kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (így például ecetsavval, propionsawal, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsawal, 2-oxo-propionsawal, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsawal, bután-dikarbonsawal, 2,3-dihidraxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3- propán-trikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, 4-metfl-benzolszulfonsawal, cűdohexán-szulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesawal vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval) kezeljük. Szakember számára érthető módon a só formából a megfelelő szabad bázisos forma felszabadítható alkalmas bázissal végzett kezelés útján. A savaddíciós sók alatt értjük a hidrátokat és oldószerrel alkotott addíciós formákat is, melyek képzésére az (I) általános képletű vegyületek képesek. Az Uyen formákra példaképpen megemlíthetjük a hidrátokat vagy az alkoholátokat Ezek a szolvátok szakember számára érthető módon a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintendők. Az (I) általános képletű vegyületeknek legalább két aszimmetriás szénatomjuk van, éspedig a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében elhelyezkedő szénatomok, így tehát a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetében lévő szubsztituenseknek transz- vagy cisz-konfigurációjuk van. Az említett konfigurációkat a Cahn, S., Ingold, D. és Prelog, V. által az Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 5, 38S-S11 (1966) szakirodalmi helyen közöltek szerint jelöljük. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, di(l- 4 szénatomot tartalmazó)-alkil-amino-karbonü-, pirrolidinü-karbonil- vagy piperidinil-karbonilcsoport és/vagy R2 jelentése hidrogénatom és/vagy R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkü-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkü-karbonü-amino-, nitro- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkű-amino-szulfonflcsoportot jelentenek. Különösen előnyösek az előbb említett előnyös vegyületek őzül azok, amelyek (I) általános képletében a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetében elhelyezkedő szubsztituensek cisz-konfigurációjúak. Méginkább előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek (I) általános képletében L jelentése (a)általános képletű csoport, amelyben Yl jelentése iminocsoport, továbbá R8 és R9 jelentése egyaránt 1 -4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkü- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkücsoport vagy (f) általános képletű csoport, amelyben R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkü-, hidroxü-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkü-amino-> hidroxi(1-4 szénatomot tartalmazó)alkü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkü-karbonü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonü- vagy karbamoücsoport és R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport vagy pedig R15 és R1 ® az őket hordozó szénatommal együtt karbonü- vagy l,3-dioxolán-2- üidén-csoportot alkotnak, vagy (h)általános képletű csoport, amelyben B jelentése 1,2-etán-diÜcsoport vagy — ha R20 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport — orto-feniléncsoport. Méginkább előnyös csoportját alkotják az előbb említett előnyös vegyületeknek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében a benzamid-rész a meta-helyzetben helyettesítve van R3 helyettesítővel, melynek jelentése ez esetben klór- vagy brómatom vagy (1-4 szénatomot tartaImazó)alkü-amino-szulfonü-csoport, a para-helyzetben R4 helyettesítő helyezkedik el és jelentése aminocsoport, végül az orto-helyzetben R5 helyettesítő helyezkedik el és jelentése hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport. Ezek közül a vegyületek közül a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletébenR1 jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, míg R3, R4 és R5 jelentése 2-metoxicsoport, 4-aminocsoport, ületve S-klóratom. Az előbbiekben említett különböző vegyületcsoportok egy igen értékes alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében L jelentése (a), (d) vagy (e) általános képletű csoport. Egy másik Uyen előnyös alcsoportot alkotnak azok, amelyek (I) általános képletében L jelentése (i) általá6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
