203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203724 B 2 ten S órán át keverjük, majd a terméket kiszűrjük (és félrerakjuk) és a szűrletet vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázisból ezután a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd az előzőekben félretett termékkel egyesítjük és a kapott keveréket acetonitrilből kristályosítjuk. A képződött terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 *C-on szárítjuk. így 3,67 tömegrész (43,8%) mennyiségben a 166,8 'C olvadáspontú cisz{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3 -metoxi-l-piperidinil}-etil}-karbamát-monoliidrátot (73. vegyűlet) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyűletekis: cisz-4-amino-2-metoxi-N -{3 -metoxi-1 -[4~oxo~4- (l-pirrolidinil)-butil]-4-piperidinil}-5-[(metil-amino)-szulfonil]-benzamid-monohidrát, op.: 217,2 °C (74. vegyűlet); cisz-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l -pirrolidinü)-butil]-4-piperidinil}-4-(metü-amino)benzamid, op.: 170,4 'C (75. vegyűlet); cisz-4-amino-2-etoxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l -pirrolidinü)-butil]-4-piperidinü}-5-nitro-benzamid, op.: 170,7 *C (76. vegyűlet); cisz-N-{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil) -amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}-etil}-N-metil-l-pir rolidin-karboxamid (77. vegyűlet) és cisz-4-amino-N-{l -[2-(3-etü-2-oxo-l -imidazolidi nil)-etil]-3-metoxi-4-piperidinÜ}-2-metoxi-5-[(metil -amino)-szulfonil]-benzamid, op.: 224,4 'C (78. vegyület). 27. példa Keverés közben 2,69 tőmegrész cisz-l-[4-(4-amino-3-metoxi-l-piperidinil)-l-oxo-butíl]-pirrolidin45 tömegrész metil-benzol és 72 tömegrész NJí-dimetilformamid elegyével készült oldatába 2,79 tömegrész 6,7,8-trimetoxi-2H-3,1 -benzoxazin-2,4-(lH)-diont szuszpendálunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2- propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A 2-propanolos elegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,48 tömegrész (72,8%) mennyiségben a 176,5 *C olvadáspontú cisz-2-amino-3,4,5-trimetoxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l-piiTolidinil)-butil]-4-piperidinil}-benzamid-dihidrokloríd -monohidrátot (79. vegyűlet) kapjuk. 18 18. példa Keverés és 5 ‘C-on történő hűtés közben 3,99 tömegrész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-klór-2-metoxi-benzamid 90 tömegrész tríklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,32 tömegrész trietil-amint, majd ezután cseppen - ként 1,18 tömegrész dimetil-karbamidsav-ldorid 60 tömegrész trildór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először 1 órán át keverjük jeges hűtés közben, majd szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás után vízzel, vizes nátrium-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket kiszűrjük, majd acetonitrilből kristályosítjuk. így 3,12 tömegrész (73%) mennyiségben a 206,5 *C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór- N-{l-{2-[(dimetil-amino)-karbonil-amino]-etil}-3- metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamidot (80. vegyűlet) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: etil-cisz-{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoü)-amino]-3-metoxi-l-piperidinil}-etil}-karbamát, op.: 164,7 °C (81. vegyűlet); cisz-4-amino-5-ldór-N-{l-{2-[(dibutil-amino)karbonil-amino]-etil}-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid, op.: 139,5 °C (82. vegyűlet); cisz-alfa-{{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinil}-etil}-aminokarbonilj-benzilalkohol acetát (észter), op.: 100,3 *C (83. vegyűlet); cisz-N-{2-{4-[(amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)amino]-3-metoxi-l -piperidinil}-etil}-4-metil-l -piperazin-karboxamid, op.: 220,5 *C (84. vegyűlet); cisz-N-{2-{4-[(4-ammo-5-klór-2-metoxi-benzoil) -amino]-3-metoxi-l-piperidinil}-etü}-N,4-dimetil-l -piperazin-karboxamid, op.: 135,1 *C (85. vegyűlet) és cisz-N-{4-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-beuzoü) -amino]-3-metoxi-l-piperidinil}-butü}-N-metil-lpirrolidin-karboxamid-monohidrát, op.: 106,7 'C (86. vegyűlet). 19. példa Keverés közben 2,99 tömegrész alfa-(hidroxi-metil)-fenil-ecetsav 60 tömegrész trildór-metánnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk először 1,82 tömegrész trietil-amint, majd azután 1,95 tömegrész klór-szénsav-etil-észtert 5 *C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keverést az említett hőmérsékleten 45 percen át folytatjuk, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 5,35 tömegrész cisz-4-amino-N-[l-(2- amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinü]-5-kIór-2-metoxi-benzamid 45 tömegrész tríklór-metánnal készült oldatához, miközben a hőmérsékletet 10 *C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, először vizes nátrium-kar bonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 982 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és néhány csepp víz elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 30 "C-on szárítjuk. így 0,76 tömegrész (10,0%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
