203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 724 B

2

megrész N,n-dimetil-fonnamid keverékét 80 ’C-on 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonátoldattal felvesszük, majd a kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A

maradékot acetonitril és kis mennyiségű víz elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,05 tömegrész (40,4%) mennyiségben a 97,4 *C olvadáspontú cisz-4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-ben- 5 zoil)-amino]-3-metoxi-N-metü-N-fenü-l-piperidin -bután-amid-monohidrátot (23. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a cisz-konf igurációjú (LH) általános képletű vegyületek is.

Avegyület

sorszáma

L

Bázis/só

Op.(°Q

24.

CH3-C(-0)-0-(CH2)2-bázis

151,7

25

(Lm) képletű csoport

bázis

200,0

26

(LTV) képletű csoport

11/2 H20

%,8-100,7

27

(LV) képletű csoport

bázis

126,8

28

(LVI) képletű csoport

bázis

103,6

29

(LVII) képletű csoport

bázis

188,2

30

(LVII) képletű csoport

bázis

141,8

31

(LVHI) képletű csoport

bázis

151,3

32

(LLX) képletű csoport

bázis

133,7

33

(LX) képletű csoport

bázis

104,7

34

(LXI) képletű csoport

bázis

164,2

35

(LXn) képletű csoport

h2o

114,3

36

(LXm) képletű csoport

bázis

183,7

37

(LXIV) képletű csoport

bázis

178,2

38

(LXV) képletű csoport

2HQ 1,5 H20

191,0

39

(LXVI) képletű csoport

bázis

210,8

40

(LXVH) képletű csoport

bázis

236,0

41

(LXVm) képletű csoport

bázis

159,1

42

(LXIX) képletű csoport

0,5 H20

134,3

43

(LXX) képletű csoport

1,5 H20

115,8

44

(LXXI) képletű csoport

bázis

141,8

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis:

cisz-4-amino-5-klór-N-{3-etoxi-l -{2-[metil-(l - pirrolidinil-karbonil)-amino]-etil}-4-piperidinil}-2 40

-metoxi-benzamid-hemihidrát, op.: 82,7 'C (45. vegyület) és

cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(hexahidro-4-metü -lH-l,4-diazepin-l-il)-4-oxo-butil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid (46. vegyület). 45

14. példa

4,5 tőmegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3- metoxi-4-piperidinil)-benzamid, 2,12 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 120 tö- 50 megrész 4-metü-2-pentanon keverékét vízleválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 15 percen át forraljuk. Ezt követően

3,92 tömegrész l-(4-klór-l-oxo-butü)-2,6-dimetil-piperidint adagolunk, majd a keverést először visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután vizet adagolunk, majd akivált terméket kiszűrjük és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trildór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrílből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,25 tömegrész (70,7%) mennyiségben a 202,1 *C olvadáspontú cisz-4-amino-5-ldór-N-{l-[4-(2,6-dimetil-l-piperidiml)-4-oxo-bu til]-3-metoxi-4-piperidinü}-2-metoxi-benzamidot (47. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a cisz-konf igurációjú (LXXH) általános képletű vegyületek, valamint a táblázatot követően felsorolt vegyületek is.

13