203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 724 B 2 kagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 28,3 tömegrész (71,4%) mennyiségben maradékként cisz-1 -[4-(4-amino-3 -metoxi-1 -piperidinil)-1-oxo-butüj-pirrolidint (43. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: cisz-N-[2-(4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil)-etil -N-metil]-l-pirrolidin-karboxamid, maradékként (44. kőztitermék) és cisz-l-[2-(4-amino-3-metoxi-l-piperidinü)-etil]-3-etil-2-imidazolidinon, maradékként (45. köztitermék). 9. példa a) 183,4 tömegrész cisz-3-metoxi-4-[(fenfl-metü)amino]-l-(etoxi-karbonil)-piperidin, 144 tömegrész klór-metil-benzol, 85 tömegrész nátrium-karbonát és 720 tömegrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 napon át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 400-400 tömegrész vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz petrolétert adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük, amikor a termék megszilárdul. Ekkor kiszűrjük és petroléterből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. így 155 tömegrész (54%) mennyiségben a 95,2 °C olvadáspontú cisz-4- [bisz(fenil-metü)-amino]-3-metoxi-l-(etoxi-karb onil)-piperidint (46. köztitennék) kapjuk. b) Keverés közben 230 tömegrész kálium-hidroxid és 1600 tömegrész 2-propanol elegyéhez hozzáadunk az előző bekezdésben kapott köztitermékből 155 tömegrészt, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és ismételt bepárlást végzünk mindaddig, míg a 2-propanol nyomnyi mennyiségét is eltávolítottuk. A terméket ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-kloríd-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diklórmetánnal felvesszük. A kapott oldatot 5 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 70 tömegrész (55%) mennyiségből cisz-3-metoxi-NJ4-bisz(fenü-metü)-4-piperidin-amint (47. köztitermék) kapunk. c) Keverés közben az előző lépésben kapott köztitermékből 70 tömegrész 368 tömegrész etanol és 360 tömegrész víz elegyével készült oldatán szobahőmérsékleten 14 órán át gázalakú oxiránt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumán 40 *C-on szárítjuk. így 50 tömegrész (61,3%) mennyiségben cisz-4-[bisz(fenil-metü)-amino]-3 - metoxi-l-piperidin-etanolt (48. köztitennék) kapunk. d) Az előző lépésben kapott köztitermékből 5,32 tömegrész és 96 tömegrész diklór-metán elegyéhez keverés és hűtés közben hozzáadunk 3,63 tömegrész klór-kénsav-fenil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 35 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben megszüárdítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 6,4 tömegrész (83,4%) mennyiségben cisz{2-{4-[bisz(fenü-metü)-amino]-3-metoxi-l-piperidinü}-etü}-fenil-karbonát-monohid roldoridot (49. köztitermék) kapunk. e) Keverés közben az előző lépésben kapott köztitermékből 6,4 tömegrész 105 tömegrész dietil-éterrel készült szuszpenziójához hozzáadunk 200 tömegrész ammóniát, majd 48 óra elteltével a dietü-éteres fázist 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 2,13 tömegrész (38,2%) mennyiségben a 162,2 *C olvadáspontú cisz-{2-{4-[bisz(fenü-metü)-amino]-3-metoxi-l-piperidinü}-etü}-karbamátot (50. köztitermék) kapjuk. f) Az előző lépésben kapott köztitermékből 16,3 tömegrész és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és 50 °C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljük. így 84 tömegrész (95,4%) mennyiségben maradékként cisz[2-(4-amino-3-metoxi-1 -piperidinü)-etü]-karba mátot (51. köztitermék) kapunk. B. A végtermékek előállítása 10. példa Keverés közben 2,21 tömegrész l-(2-klór-etü)-3- etü-2-imidazolidinon, 3,13 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinü)-benzam id, 1,58 tömegrész nátrium-karbonát és 90 tömegrész N Jí-dimetil-formamid keverékét 70 ’C-on tartjuk 48 órán át, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol954térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Amaradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
