203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 722 B 2 amint, tripropü-amint, piridint, piperidint, morfolint, N,N-dimetü-amino-piridint, DBN-t, DBU-t, etiléndiamint vagy NJ'í-dimetil-etilén-diamint alkalmazhatunk. Savként előnyösen szervetlen savakat, például sósavat vagy kénsavat, vagy szerves karbonsavakat használunk, melyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, és adott esetben fluor- vagy klóratommal vannak szubsztituálva. Byenek például a hangyasav, ecetsav, propionsav, klór-ecetsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, vagy szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav. Különösen kedvezőnek mutatkoztak az első eljárási lépésben az ecetsav mint oldószer, adott esetben piperidin vagy ammónium-acetát jelenlétében, vagy nitrometán mint oldószer, etüén-diamin mint katalizátor jelenlétében. Az eljárás első lépését általában 0—1-150 °C, előnyösen +20-+100 ’C hőmérsékleten végezzük. A reakciót atmoszférikus, magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar között. Általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk. Az első eljárási lépésnél általában 0,1-100, előnyösen 0,5-100, különösen előnyösen 1-60 mól mennyiségben használjuk a nitro-metánt 1 mól aldehidre vonatkoztatva. A találmányszerinti eljárást általában úyhajtjukvégre, hogy az aldehidet nitro-metánnal összekeverjük, adott esetben megfelelő oldószerben, és adott esetben bázis jelenlétében, és adott esetben melegítjük. A feldolgozást ismert módon, extrahálással, kromatografálással és/vagy kristályosítással végezzük. A második lépésben a redukciót általában bór-hidriddel, mint redukálószerrel, adott esetben más hidridek, mint katalizátorok jelenlétében végezzük inert oldószerben. Inert oldószerként itt étereket, például dietü-étert, dioxánt vagy előnyösen tetrahidrofuránt, vagy szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy ciklohexánt használunk. Katalizátorként többek között fém-hidrideket, például nátrium-bórhidridet, lítium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bórhidridet alkalmazunk. Különösen alkalmasak a redukcióhoz a bór-hidrid tetrahidrofuránban, katalitikus mennyiségű nátriumbórhidrid jelenlétében. A redukciót általában -78 — +40 ’C-on, előnyösen -20 “C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárást általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, de alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5-5 bar közötti tartományban. A redukálószert 1-5, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk 1 mól ketovegyületre vonatkoztatva. A kiindulási anyagként használt aldehidek ismertek vagy ismert módon előállíthatok [GE. Stokkel és munkatársai, J. Med. Chem. 29,170 (1986); 221 025 számon közzétett európai szabadalmi leírás, 4 668 794 és 4 613 610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 114 027 számon közzétett európai szabadalmi leírás]. Aldehidként például a következőket használhatjuk: 4’-fluor-3,5-dimetü-l,r-bifenfl-2-karboxaldehid, 3-(4-fluor-fenü)-5-izopropil-l-metü-2-fenü-pirroi-4-karboxaldéhid, 2-formü-l-(4-fluor-fenü)-3-izopropü-5-fenü- pírról, 2-formü-3-(4-fluor-fenü)-l-izopropü-5-fenil- pírról, 2- formil-3-(4-fluor-fenü)-l,5-diizopropü-4-fenü -pírról, 3- formü-4-(4-fluor-fenü)-2-izopropü-5-fenÜ- furán, 3-formü-4-(4-fluor-fenü)-2-izopropü-5-fenil-tiofén, 2- terc-butü-3-formü-4-(4-fluor-fenil)-5-fenü- furán, 3- formil-4-(4-fluor-fenü)-2,5-difenü-tiofén, 3-formü-2-(4-fluor-fenü)-5-metil-l-fenü-4-izo-p ropil-pirrol, 3- formü-2-(4-fluor-fenü)-5-metü-l-(2,6-dimetüfenü)-4-izopropü-pirrol, 4- (4-klór-fenü)-3-formil-2-izopropil-l-metil-5- fenü-pirrol, 3-formü-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenü)-2-izopropü-l ,5-dimetü-pirrol, 3- formü-4,5-bisz-(4-fluor-fenü)-2-izopropü-lmetü-pirrol, 4- (4-fluor-fenil)-3-formü-l,2-diizopropü-5-fenü -pirrol, 4-(4-fluor-fenil)-3-formil-2-izopropil-l,5-difenü-pirrol. a találmány szerint előállított szubsztituált hidroxü-aminokat gyógyászati kezelésre alkalmazhatjuk embernél és állatnál. Előnyösen a 3-hidroxi-3-metüflutarü-koenzim A (HGM-CoA) reduktáz inhibitoraiként és a koleszterin bioszintézis inhibitoraiként alklamazhatók. Ezért alkalmasak hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy atheroszklerózis kezelésére. Az új hatóanyagokat ismert módon, a szokásos készítmények formájában állíthatjuk elő. Ilyenek például a tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió, oldat és inert nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy oldószereket is alkalmazunk. A hatóanyagot 0,5-98 tömeg%, előnyösen 1-90 tömeg% koncentrációban használjuk az összelegyre vonatkoztatva, azaz a megadott dózis eléréséhez szükséges mennyiségben. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóval elkeverjük, adott esetben emulgeálószert és/vagy diszergálószerként adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként Segédanyagként a következőket nevezzük meg: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, például paraffinok, így ásványolaj frakciók, növényolajok, például földimogyoró/szezámolaj, alkoholok, például etilalkohol, glicerin, hordozók, például természetes kőzetlisztek, például nagydiszperzitású kovasav, szüikátok, cukor, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
