203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 722 B 2 A találmány tárgya eljárás szubsztituált hidroxü-aminok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy gombatenyészetekből izolált lakton-származékok a 3-hidroxi-3-metil-gutaril koenzim A reduktáz inhibitorai (HMG-CoA-reduktáz) [Mevinolin, 22 478 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés és 4 238 938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Ezenkívül bizonyos indolszármazékok, illetve pirazol-származékok is a HMGCoA-reduktáz inhibitorai [1 114 027 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés és 4 613 610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Új 0 általános képletű szubsztituált hidroxü-aminokat állítottunk elő—ahol R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkücsoport, és R1 jelentése két halogénatommal vagy két 1-6 szénatomos alkücsoporttal helyettesített fenücsoport, vagy a), i), k) vagy 1) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkücsoport, A jelentése fenücsoport, amely 1-2-szeresen azonos vagy különböző halogénatommal vagy halogénatommal és fenoxicsoporttal lehet helyettesítve, B jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkücsoport, X jelentése oxigén-, kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport és C1, C2, C3 azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkücsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenücsoport. Meglepő módon a találmány szerint előáüított szubsztituált hidroxü-aminok a HMG-CoA reduktázra jobb gátló hatást gyakorolnak, mint az ismert anyagok (3-hidroxi-3-metü-glutaril koenzim A reduktáz). Az alkücsoport általában egyenes elágazó 1 -6 szénatomos alkücsoport, például metü-, etü-, propü-, izopropü-, butil-, izobutü-, pentü-, izopentü-, hexü-, izohexücsoport. A halogén általában fluor-, klór-, brómatomot vagy jódot jelent, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Különösen előnyös halogén a fluor- vagy klóratom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, R* jelentése a), i), k) vagy 1) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 5 szénatomos alkücsoport, A jelentése fenücsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy halogénatommal és fenoxicsoporttal, B jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport, és C1, C2, C3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük fenücsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal lehetnek szubsztituálva. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, metü-, etü-, propü-, izopropü-, butil-, izobutü- vagy terc-butücsoport, és R1 a), k) vagy 1) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése fluor- vagy klóratom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkücsoport, A jelentése fenücsoport, amely legfeljebb 2 azonos vagy különböző halogénatommal vagy halogénatommal és fenoxicsoporttal lehet szubsztituálva, B jelentése metü-, etü-, propü-, izopropü-, butü-, szek-butüvagy terc-butü-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport, C1, C2, C3 jelentése azonos vaghy különböző, és metü-, etü-, propü-, izopropü-, butü-, izobutü-, tercbutil-, pentü-, izopentü-, hexü- vagy izohexü-csoport lehet, vagy jelenthet még fenilcsoportot, amely halogénatommal lehet szubsztituálva. A találmány szerint előállított (I) általános képletű szubsztituált hidroxü-aminok legalább egy aszimmetrikus szénatomot (3-as szénatom) tartalmaznak, és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az egyes izomerek, és az izomerek elegyei előállítására egyaránt. Példaképpen a szubsztituált hidroxü-aminok (I’) és (I”) általános képletű izomer formáit ábrázoljuk. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, metü- vagy etücsoport, és R1 jelentése (10), (11), (12), (13), (14), (15) képletű csoport. Az (I) általános képletű szubsztituált hidroxü-aminok, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkücsoport, és R1 jelentése két halogénatommal vagy két 1-6 szénatomos alkücsoporttal helyettesített fenücsoport, vagy (a), (i), (k) vagy (1) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése halogénatom, vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkücsoport, A jelentése fenücsoport, mely legfeljebb két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkücsoporttal lehet szubsztituálva, B jelentése 1 -6 szénatomos alkücsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy N-C3 általános képletű csoport, és Cl, C , C3 azonos vagy különböző és jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport vagy fenücsoport, amely halogénatommal szubsztituált lehet — úgy áüíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű hidroxü-amint, ahol R1 jelentése a fenti —, (Hl) általános képletű epoxiddal.ahol R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alldlcsoport — inert oldószerben 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
