203664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 664 B 2 A találmány szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az utóbbi években kiterjedt kutatások történtek olyan gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerhatóanyagok kifejlesztésére, amelyek alkalmasak a szorongásos betegségben szenvedők kezelésére, továbbá amelyek biztonságosabbak és kevesebb mellékhatást okoznak az eddigieknél. Számos klinikailag vizsgált szorongásgátló gyógyszer, így a barbiturátok, a mepromát és a benzodiazepinek, számos mellékhatással rendelkezik, így károsító hatásúak és megszokást okoznak vagy felerősítik az etanol hatását. Nem vélték azonban úgy, hogy a a találmány szerinti vegyületeknek a hatásmechanizmusa a GABA/benzodiazepin receptor-komplex szerint működik embereknél. A 4576959. számú USA-beli szabadalmi leírásban Flaugh a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagát központi szerotonin-antagonistaként írja le. Mint ilyenek, ezek a vegyületek alkalmasak depressziós, elhízott, alkoholista, erős dohányos vagy aggkori elmebajban szenvedő emberek kezelésére. A szabadalmi leírásban azonban nem történik említés ezeknek a hatóanyagoknak szorongásos betegek kezelésére történő felhasználására. A találmány tárgya eljárás szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány kiterjed ezenkívül szorongásos betegek kezelésére is olyan gyógyszerkészítményekkel, amelyek hatóanyagként tetrahidrobenzindol-származékokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeknek a hatása - nézetünk szerint - azon alapszik, hogy segítik az 5HT-1A receptor működését. A tetrahidrobenzindol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények kevesebb mellékhatást okoznak, mint az erre a célra jelenleg használatos gyógyszerek. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények, amelyek szorongásra hajlamos humánbetegek kezelésére alkalmasak, hatóanyagai az (I) általános képletnek megfelelő tetrahidrobenzindolszármazékok. Ebben a képletben R1 és R2 metil-, etil- vagy prppilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként felhasználhatók az (I) általános képletű tetrahidrobenzindolok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagainak a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói a nem-toxikus szervetlen savakból, így a hidrogénkloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogénbromidból, hidrogénjodidból, a foszforossavból és hasonlókból, valamint a nem-toxikus szerves savakból, így az alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-helyettesített alkánsavakból, a hidroxi-alkánsavakból, a hidroxi-alkándisavakból, az aromás savakból, az alifás és aromás szulfonsavakból leszármaztatott savaddíciós sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitek, biszulfitek, nitrátok, foszfátok, mono-hidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrüátok, formátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-l,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitrobenzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil7acetátok, fenil-propionátok, fenü-butirátok, citrátok, laktátok, ß-hidroxi-butirätok, glikolátok, maleátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2- szulfonátok és a mezilátok. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagai aszimmetrikus centrummal rendelkeznek a tetrahidrobenz[c,d]-indol-gyűrű 4-es helyzetű szénatomján. így tehát ezek a vegyületek mind racémelegyként, mind egyes sztereoizomerekként létezhetnek. Mindkét típusú vegyületek egyaránt alkalmazhatók a gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A következőkben bemutatjuk azokat az (I) általános képletnek megfelelő tetrahidrobenzindol-származékokat, amelyek különösen előnyös hatóanyagok a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekben. (± )-4-(di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-oxalát, (-)-4-(dietil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz(c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[a,d]indol-6-karboxamid-oxalát, (+)-4-(metil-etil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-szulfát, (-)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahídrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimetil-ammo)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (± )-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-hidroklorid, (± )-4-(etil-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid, (±)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-szukcinát, (-)-4-(metü-n-propü-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-szulfát, (+)-4-(dietil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (-)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-acetát, (± )-4-(dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-citrát, (± )-4-(di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-hidrobromid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
