203661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diabetes mellitus kezelésére alkalmas, a vérglükóz szintet csökkentő, hatóanyagként telítetlen zsírsavakat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 661 B 2 magas cinktartalom van, amely szükséges a kristályok stabilizálásához. Az ilyen keverékek szűk határok között stabilak, ha az oldott inzulinként szarvasmarhainzulint vagy oldott sertésinzulint és fenil-alanint (Bl) szarvasmarhainzulint alkalmaznak, amint azt a 2418218 számú NSZK-beli szabadalmi leírás, és a 2459515 számú NSZK-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az oldott inzulinnal történő elegyedés szempontjából előnyösebbek a protamin-inzulin készítmények, ha a protamin kristályokat és inzulint egy megfelelő mennyiségű izofánnal alkalmazzák, mely a késleltetett hatást biztosító komponens. Annak ellenére, hogy az inzulint már régen felfedezték, és az utolsó időben szulfonil-karbamid-származékokat, például klór-propamidot, tolbutamidot, aceto-hexamidot, tolazamidot és biguanidint, például fenformint is alkalmaznak orális, hipoglikémiás szerekként, a diabetes kezelése távolról sem megoldott. Mivel az inzulinnak diabetes elleni alkalmazása során napi többszöri adagolást igényel, gyakran szükséges a vizeletben vagy a vérben a cukor mennyiségének meghatározása. Amennyiben ugyanis túlzottan nagy inzulindózist alkalmaznak, hipoglikémia lép fel, mely enyhe esetekben a vércukorszint enyhe abnormalitását, majd kómát, illetve súlyos esetekben halált is okozhat. Amennyiben hatékonyak, a szintetikus hipoglikémiás szereket előnyben részesítik az inzulinnal szemben, mivel azokat könnyebb adagolni, és nehezebben okoznak súlyos hipoglikémiás reakciókat. Ugyanakkor a klinikailag alkalmazott hipoglikémiás szerek veszélyesek lehetnek, mivel más toxikus tüneteket okozhatnak. Minden esetben azonban, ha valamelyik ilyen készítmény bizonyos esetekben nem alkalmazható, még mindig fennáll a lehetősége másik készítmény hatékony alkalmazásának. Nyilvánvaló ezért, hogy szükség van további, kevésbé toxikus hipoglikémiás szerek kidolgozására. Nem inzulin jellegű diabetes-kezelést ismertet a 4511575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A szerzők leírják, hogy bizonyos pirrolkarbonsav- és pirrol-ecetsav-származékok, melyek a pirrol-gyűrűn tioétercsoportokkal, alcsoportokkal, fenil-, szubsztituált fenü-, fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, benzilcsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituáltak, és adott esetben a pírról nitrogénatomján alkilcsoporttal szubsztituáltak, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói hiperglikémiás állatokon a vér cukorszintjének csökkentésére alkalmazhatók. A 4472432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az a,ß-telitetlen, hosszúláncú zsírsavak - melyek képlete: CHjíCH^CH-CHCOOH -, ahol n értéke 10, 12, 14 vagy 16, illetve ezek gyógyászatiig elfogadható sóinak alkalmazását ismerteti. Ezek a zsírsavak, melyeket édesvízi kagylókból extraháltak, hatékonyak a diabetes kezelésében. Mivel úgy gondolták, hogy a diabetesben szenvedők trombocitái jobban műkődnek, azonban rövidebb életűek, mint a nem diabeteses betegeké, kísérleteket folytattak diabetesben szenvedők trombocita-aktivitásának csökkentésére, halolaj adagolásával. Volardo és munkatársai a Thromb. Haemostas, 48 (3), 344 (1982) cikkükben ismertetik, hogy a diabetesben szenvedők trombocita-aktivitása csökkenthető nagymennyiségű halolaj vagy eikoza-pentaénsav adagolásával. Haines és munkatársai a Thromb. Rés., 43, 643- 655 (1986) munkájukban kifejtik, hogy halolaj-táplálékadalék hatékonyan csökkentette a kollagén által stimulált trombociták tromboxán-termelését diabeteses betegeken. Ahalolaj-adalékók ugyancsak növelték a plazma LDL koleszterin, fibrinogén- és alvadási faktor X-szintjét abban a csoportban, melyek halolajadalékot kaptak. A 3438630 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírják eikoza-pentaénsav és dokoza-hexaénsav koleszterinszint- és trigliceridszint-csökkentő hatását. Ugyanakkor fenti irodalmi források nem utalnak arra, hogy a diabetesben szenvedő, halolajjal táplált betegek vérglükózszint jében bármi változás következne be. A halolaj hatóanyaga a (Z)-5,8,ll,14,17-eikozapentaénsav (a továbbiakban: EPA) és a (Z)- 4,7,10,13,16,19-dokoza-hexaénsav (a továbbiakban: DHA). Az EPA és DHA a prosztaglandin PGE3 bioszintézisében ismert prekurzor. Az 1604554 és 2033745 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, hogy az EPA alkalmazható bizonyos tromboembolitikus állapotok kezelésére, Uletve megelőzésére. Ilyen állapotok például az infarktus, szélütés vagy vénás trombózis, főleg sebészeti műtétek esetén. Ezek a szabadalmi leírások ismertetik az EPA extrakcióját halolajokból, például csukamájolajból vagy menhaden-olajból. Az EPA-t oly módon adagolhatjuk, hogy a vajat vagy a közönséges margarint olyan speciális margarinnal helyettesítjük, mely normális táplálkozás esetén pontosan a kívánt mennyiségű EPA-t juttatja a szervezetbe. Ezt a módszert azonban nem alkalmazták általánosan, annak ellenére, hogy olyan természetes anyagot alkalmaz, mely könnyen beilleszthető a napi táplálkozásba. Ennek oka az lehet, hogy az EPA-t nehéz hatékonyan elválasztani a természetes halolajokból oly módon, hogy tiszta terméket nyerjenek viszonylag gazdaságosan. Másik ok lehet, hogy az EPA adagolásának hatása egyáltalán nem érte el azt a kívánt eredményt, amelyet előre vártak. A prosztaglandinok olyan vegyületcsalád, mely a biológiai hatások igen széles skálájával rendelkezik. Az 1 -, 2- és 3-sorozatba tartozó prosztaglandinok egy, két, illetve három kettőskötést tartalmaznak a 20 szénatomot tartalmazó zsírsav-szerkezetben, mely a ciklopentén gyűrűt is tartalmazza. Az 1-sorozatba tartozó prosztaglandinok erős értágító hatásúak, és gátolják a koleszterin- és kollagén bioszintézisét, valamint a vérlemezke-aggregációt. Ugyanakkor a 2-sorozatba tartozó prosztaglandinok fokozzák a vérlemezke-aggregációt, a koleszterin- és 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
