203563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203563B kloroform 1:15 arányú elegyével végezzük, és az így kapott maradékhoz étert adunk. így 4,917 g hozammal, szilárd alakban kapjuk a 3. lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspont: 131-136 °C (bomlás közben). VRK: Rf-értéke 0,44 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével). [a]D= -16,7’ (c-=1, metanol) Elemanalízis a C51H78N14O12S3 . H2O összegképletalapján: számított: C: 51,31, H: 6,76, N: 16,43%, talált: C: 51,15, H: 6,54, N: 16,48%. 4. lépés: Boc- Cys(CH3Bzl)-Axg(Tos)-CH3Arg(Tos)-DLeu-Arg(Tos)-NH2 előállítása 747 mg Boc-Cys(CH3Bzl)-OH és 4 ml dimetilformamid -20 ’C-ra hűtött oldatához 0,254 ml N- metil-morfolint és 0,221 ml etü-(klór-formiát)-ot adunk, az elegyet 5 percig állni hagyjuk, és utána 2,497 g CF3COOH.HArg(Tos)-CH3Arg(Tos)-DLeu-Arg(Tos)-NH2 (amelyet Boc-Axg(Tos)CH3Arg(Tos)-D-Leu-Arg(Tos)-NH2 anizol jelenlétében végzett trifluor-ecetsavas kezelésével kaptunk), 0,277 ml N-metil-morfolin és 6 ml dimetüformamid elegyét adjuk hozzá, és az elegyet -5 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékhoz etü-acetátot adunk, és oldódás után előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázis betöményítése után kapott maradékhoz metanol és éter keverékét adva a 4. lépés termékét 2,548 g hozammal, szilárd alakban kapjuk, olvadáspont: 126-132 °C (bomlás közben). VRK: Rf-értéke 0,51 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével). [a]D= -20,6° (c= 1, metanol) Elemanalízis a C62H91N15O13S4. CH3OH. H2O összegképlet alapján: számított: C: 52,81, H: 6,82, N: 14,66%, talált: C: 52,78, H: 6,43, N: 14.29%. 5. lépés: Boc- Phe-Cys(CH3Bzl)-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)D-Leu-Arg(Tos)-NH2 előállítása 467 mg Boc- Phe - OH dimetü - formamidos, - 20 °C-ra hűtött oldatához 0,194 ml N-metü-morfolint és 0,168 ml etü-(klór-formiát)-ot adunk, az elegyet 5 percig állni hagyjuk, s utána 2,234 g CF3COOH.H- Phe-Cys(CH3Bzl)-Arg(Tos)-D-Leu- Arg(Tos)-NH2 (amelyet Boc-Phe-Cys(CH3Bzl)Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-Leu-Arg(Tos)-NH2 anizol jelenlétében végzett trifluor-ecetsavas kezelésével kaptunk) és 0,211 ml N-metü-morfolin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát tesszük hozzá, és az elegyet -5 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etüacetátban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázis betöményítése után kapott maradékhoz metanol és éter keverékét adva 2,126 g hozammal, szilárd alakban kapjuk az 5. lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspont: 124-130 °C (bomlással). VRK: Rf-értéke 0,56 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével). [«]D“-18,9”(c= 1, metanol) Elemanalízis a C71H100N16O14S4.5/2CH30H 15 összegképlet alapján: számított: C: 54,83, H: 6,89, N: 13,91%, talált: C: 54,62, H: 6,34, N: 13,64%. 6. lépes! Boc-D-Cys(CH3Bzl)-Gly-OC2H5 előállítása 3,233 g Boc-D-Cys(CH3Bzl)-OH 15 ml dimetüformamiddal készült oldatát -20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,1 ml N-metü-morfolint és 0,956 ml etü(klór-formiát)-ot, 5 percig keverjük, s utána hozzáadjuk l,396gHCl.H-Gly-OC2H5 és 1,1 ml N-metilmorfolin 20 ml dimetü-formamiddal készült oldatát. Az elegyet -5 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etü-acetátban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázist betöményítjük. A maradékhoz n-hexánt adva 3,6 g hozammal kapjuk szilárd formában a 6. lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspont: 80-82 °C. VRK: Rf-értéke 0,74 (kifejlesztés kloroform/etil-acetát 2:1 arányú elegyével). [a]D= +30,2° (c= 1, metanol). Elemanalízis a C20H30N2O5S összegképlet alapján: számított: C:58,51,H:7,37,N:6,82%, talált: C: 58,35, H: 7,23, N: 6,69%. 7. lépés! Boc-Tyr(Cl2Bzl)-D-Cys(CH3Bzl)-Gly-OC2H5 előállítása 2,068 g Boc-Tyr(Cl2Bzl)-OH és 20 ml tetrahidrofurán -20 °C-ra hűtött oldatához 0,517 ml N-metümorfolint és 0,45 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk, az elegyet 5 percig állni hagyjuk, s utána 1,94 g CF3COOH.H-D-Cys(CH3Bzl)-Gly-OC2H5 (amelyet Boc-D-Cys(CH3Bzl)-Gly-OC2H5 anizol jelenlétében végzett trifluor-ecetsavas kezelésével állítottunk elő) és 1 ml trietü-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd -5 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékhoz vizet adunk, az így kapott csapadékot szűrjük, és metanol és kloroform elegyében feloldjuk. A betöményítés után kapott maradékhoz étert adva szüárd alakban, 2,611 g hozammal jutunk a 7. lépés cím szerinti vegyületéhez, olvadáspont: 149-150 °C. VRK: Rf-értéke 0,63 (kifejlesztés ldoroform/etil-acetát2:l arányú elegyével). [a]D= +17,0 (c= 1, dimetü-formamid) Elemanalízis a C36H43N3O7SCI2 összegképlet alapján: számított: C:59,01,H:5,91,N:5,73%, talált: C: 58,94, H: 5,75, N: 5,62%. 9. lépés: Boc-Tyr(Cl2Bzl)-D-Cys(CH3Bzl)-Gly-OH előállítása 2,345 g 7. példában készült vegyület és 30 ml tetrahidrofurán oldatához 3,2 ml n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 3,2 ml n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet betöményítjük, és a maradékhoz vizet adunk. így szüárd alakban 1,899 g hozammal kapjuk a 8. lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspontja: 133-138 °C (bomlás közben). VRK: Rf-értéke 0,25 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével). [a]D~ +35,8° (c= 1, metanol) 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
