203563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203563B A találmány tárgya eljárás kiváló gyógyászati hatású, új opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány fájdalomcsillapító hatású polipeptidek előállítására vonatkozik. A morfin fájdalomcsillapító hatásának mechanizmusa vonatkozásában végzett vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az élő szervezetben olyan morfinszerű hatással rendelkező, úgynevezett endogén morfinszerű anyagok vannak jelen, amelyek a fájdalomérzést és a mentális (értelmi) tevékenységet befolyásolják. Számos vizsgálat során az enkefalint és endorfint különítették el, és ezeknek az opioid peptideknek a szerkezetét meghatározták. Ezt követően további részletes vizsgálatokat végeztek, s ezek során új opiod peptideket fedeztek fel, ilyenek a ß-neoendorfin, 8-kazomorfin, kiotorfin, dermorfin és a dinorfin. A fentiek közül a dinorfin opiod peptid szerkezeti képletét a jelen találmány egyes szerzői állapították meg. E vegyület szerkezete a következő: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-IIe-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH A dinorfin természetes opiod peptid, amely specifikus hatást fejt ki a K-receptorra, s ennek következtében olyan fájdalomcsillapító szer, amelynek alkalmazása hozzászokással (toleranciával) nem jár. A dinorfin hátránya, hogy intravénás befecskendezés útján nem vált ki fájdalomcsillapító hatást, mert a vérben nem stabü. Fennáll továbbá az igény rövidebb szénláncú, igen hatásos peptidek előállítására, mert a dinorfin viszonylag hosszú láncú polipeptid. Peptidek területén végzett kutatásaink során azt találtuk, hogy a dinorfin fájdalomcsillapító hatása mind intravénás, mind szubkután adagolás útján elérhető az (I) álalános képletű, a dinorfinnál rövidebb láncú, 7-9 aminosavcsoportot tartalmazó új peptidekkel. Ezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű opiod peptidek és azok farmakológiái szempontból alkalmas sóinak az előállítására. Az (Ij) képletben R1 és Ic jelentése azonosan hidrogénatom, vagy különböző és jelentésük hidrogénatom és 1 -4 szénatomos alkücsoport; A jelentése Gly, D-Ala, Sár, Továbbá D-Cys, ha C jelentése Cys, vagy D-Ser, ha C jelentése Ser; B jelentése Phe, Phe(pN02), CHaPhe; C jelentése Leu, CH3Leu, terc-Leu, Met(O); D jelentése Arg, CH:sArg, továbbá homoArg, ha E-F jelentése D-Leu-NFfe; E jelentése Arg, CH3Arg; F jelentése -NH2, -NH-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, Ile-OH, CH3lle-OH, Asp-OH, ß-Ala-OH, Sar-OH, D-Glu-OH, D-Leu-OH, D-Leu-NH2, DLeu-NH-(l-6 szénatomos)-alkücsoport, D-Leu- Arg-NH2, D-Leu-Arg-NH-(l-4 szénatomos)-alkücsoport, D-Leu-Asp-OH, D-Leu-Phe-OH, D-Glu- Arg-NH2, D-Leu-Arg-D-Glu-OH, CHsAla-OH. A találmány szerinti peptideket felépítő aminosavak D- és L-aminosavak. Ha külön megjegyzést erre vonatkozóan nem teszünk, akkor L-aminosavakról van szó. A leírásban a peptidkémiában általá1 nosan használt betűjeleket és rövidítéseket alkalmazzuk. Ezek a következők: Tyr: tirozin Gly: glicin Sár: szarkozin Cys: cisztein Phe: fenil-alanin Arg: arginin Leu: leucin Ile: izoleucin Nie: norleucin Met: metionin Met(O): metionin-szulfoxid Ser: szerin Val: valin homo-Arg: homoarginin Orn: ornitin Glu: glutaminsav Trp: triptofán Asp: aszparaginsav Alá: alanin Pro: prolin Gin: glutaminsav Aib: 2-amino-izovajsav Phe(p-Cl): 4-klór-fenü-alanin Phe(p-Br): (4-bróm-fenil)-alanin Phe-(p-N02): (4-nitro-fenü)-alanin Phe(p-I): (4-jód-fenil)-alanin Phe(p-F): (4-fluor-fenü)-alanin Phe(p-CH3): (4-metU-fenil)-alanin Phe(p-CH30Ö:(4-metoxi-fenil)-alanin Phe(p-CF3): (4-trifluor-metü-fenil)-alanin BOC: terc-butoxi-karbonil Z: benzü-oxi-karbonü. Cl2Bzl: 2,6-diklór-benzil CH3Bzl: 4-metil-benzil Tos: 4-toluolszulfonil, és Bzl: benzil. A CH3Phe, CH3Leu, CH3Arg, CH3lle-OH, CH3Ala-OH, CH3Tyr a megfelelő olyan aminosavakból származó csoportokat jelölik, amelyekben a CH3-csoport az a-NH2-csoporthoz kapcsolódik. A farmakológiai szempontból alkalmas sókra példaként megnevezzük a szervetlen savakkal — így sósav, kénsav, brómhidrogénsav és jódhidrogénsav alkalmazásával—alkotott sókat, valamint a szerves savakkal — így maleinsawal, fumársawal, boroslyánkősawal, ecetsavval, malonsawal és benzoesawal—alkotott sókat. A sókat ismert módon állítjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk. A fentebb elmondottak értelmében a találmány olyan új peptideket biztosít, amelyek gyógyszerként, elsősorban fájdalomcsillapító szerekként alkalmazhatók. A találmány tehát azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti peptideket tartalmazzák. Az 1 -6 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, n-propil-, izopropü-, n-butil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, ciklopropil-metü-, n-pentil-, 1 -etil-propil-, izoamü- és n-hexil-csoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyü-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
