203562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid diolok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 562 A 2 2. Gyulladásgátló hatás lokális granulóma-zsák modellen Vegytllet Dózis [mg/zsák] Exszudációs folyadék [ml] Gyulladásgátlás [*] Timusz involúció [*] 3. példa 9 3,8 74,9 37,7 4. példa 1 10,4 32,1 21,1 4. példa 3 7,5 50,8 23,9 4. példa 5,8 62,3 33,9 A vizsgálatok eredményéből egyértelműen kiderül, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű, új A14- 16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok mindkét modellen igen jelentős, a referencia anyag hatását meghaladó lokális gyulladáscsökkentő aktivitással rendelkeznek, és káros szisztémás hatásuk (timusz involúció) elmarad a prednizolon üyen hatásától. A találmány további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 11 ß,16a, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-4,14-dién-3,20-dion-21-acetát előállítása 40 ml jégecetben 1 g llß,21-dihidroxi-pregna- 4,16-dién-3,20-dion-21-acetátot (2,588 mM) oldunk. A szteroid jégecetes oldatát 13-15 ‘C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 5-10 perc alatt beadagoljuk 0,45 g (2,847 mM) kálium-permanganát 40 ml vízzel készített oldatát. Az adagolás befejeztével 0,6 g nátrium-piroszulfit 4,0 ml vízzel készített oldatát a reakcióelegyhez adva elbontjuk az oxidálószer feleslegét. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 500 ml ionmentes vízre öntjük, 1 órán át keverjük, utána szűrjük, a csapadékot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. A száraz anyagot etü-acetátból átkristályosítjuk. így 0,48 g (44,3%) cím szerinti anyagot kapunk. Op.: 220- 225 "C. 2. példa 11 ß,16ot, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21 -acetát előállítása 400 ml jégecetben +15 ’C-on oldunk 10 g (26,0 mM) 11 ß,21-dihidroxi-pregna- 1,4-16-trién-3,20-dion-21-acetátot és ezen a hőmérsékleten 5-10 perc alatt beadagoljuk 4,52 g (28,6 m(M) kálium-permanganát 400 ml vízzel készített oldatát. Ezt követően a permanganát feleslegét 40 ml vízben oldott 5,94 g nátrium-piroszulfittal elbontjuk. A reakcióelegyet 20 perc keverés után 101 vízre öntjük. A kapott szuszpenziót 1 óra keverés után szűrjük, semlegesre mossuk, szárítjuk. A nyersterméket etü-acetátból kristályosítjuk, így 5,11 g (47,2%) cím szerinti anyagot kapunk. Op. :238-243 'C. 3 3. példa 11 ß, 16a, 17,21 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3.20- dion-21 -acetát előállítása 1100 ml jégecetben feloldunk 55 g 11 ß,21-dihidroxi-pregna-l,4,16-trién-3,20-dion-21-acetátot (143,1 mM), majd hozzáadunk 1650 ml acetont és az oldatot -20 -25 ’C-ra lehűtjük. 20,35 g kálium-permanganátot (128,8 mM) 440 ml vízben oldunk, az oldatot 0 ‘C-ra hűtjük, és 10-15 perc alatt beadagoljuk a fenti hőmérsékleten (-25 *Q tartott szteroid oldatba. 5 perc elteltével a reakcióelegyet vékonyrétegkromatográfiásan megvizsgáljuk [DC Alufolien Kieselgel 6OF254 (Merck) rétegen, 70:30:2 térfogatarányú kloroform-éter-metanol futtatószerrel; előhívás foszforsavval]. Mintegy 15 perc elteltével a kiindulási anyag már nem mutatható ki a reakcióelegyben. Ekkor 27,51 jeges vízből és 27 g nátrium-piroszulfitból készített oldathoz öntjük keverés közben a reakcióelegyet. A kapott szuszpenziót 1 órán át 0 ‘Ck-on keverjük, majd szűrjük, a csapadékot semlegesre mossuk, szárítjuk, etü-acetátból kristályosítjuk. így 36,14 g (60,7%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 240-243‘C. 4. példa I lß, 16a, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3.20- dion-21-acetát előállítása 2g(4,78mM) llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregnal,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot nitrogéngáz atmoszférában 400 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 0,40 g kálium-karbonát (2,87 mM) 6 ml vízzel készített oldatát adjuk. 15 perc elteltével az oldat pH-ját ecetsawal 6,5-re áüítjuk, csökkentett nyomáson 15-20 ml-re bepároljuk, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Fél órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a szüredéket szárítjuk. A nyers terméket 1:3 térfogatarányú kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. így 1,2 g (66,7%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 240-242 ‘C. 5. példa II ß,16a, 17,21-Trihidroxi-pregna-l,4,14-trién-3.20- dion-21-acetát előáüítása Szobahőmérsékleten 10 ml jégecetben feloldunk 1 g (2,699 mM) 21 -hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion- 21-acetátot. Az oldathoz 20 ‘C-on 5 perc alatt 0,53 g (3,373 mM) kálium-permanganát 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Beadagolás után a reakcióelegyet 16,7 g kálium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 500 ml vízre öntjük. 1 órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a 4
