203560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az aromás magban szubsztituált mono- vagy biciklusos aril-béta-maltoheptaozidok előállítására
1 Hü 203 560 A 2 korinai, például l-nitrozo-2-naftollal, 8-hidroxi-5,7- dinitro-naftolszulfonsav-nátrium-sóval, 4-nitro-benzol-azo-4’-(l-naftol)-lal vagy 4-nitro-benzol-azo-4’rezorcinnal. További fontos felismerés, hogy az adott feltételek mellett elkerülhető a glikozil-piridinium-bromid képződése és a nehézfémsó ekvimoláris mennyiségben való alkalmazása. Alkalmas kromofór bevitele más módon is megoldható azon felismerés alapján, hogy például a trikozaacetil-a-maltoheptaózból a redukáló vég anomer acetilcsoportja hidrazin-acetáttal szelektíven eltávolítható a redukáló vég anomer hidroxilcsoportjának regenerálódása közben. Ez a hidroxilcsoport kiváló hozammal arilezhető például 2,4-dinitro-fluor-benzollal koronaéterek jelenlétében a 2\4’-dinitro-fenü-ßmaltoheptaozid dokozaacetáttá, vagy más, az előzőekben ismertetett aromás kromofórral a megfelelő vegyületté. A reagáltatást előnyösen dimetü-formamidos közegben végezzük. A találmány szerinti eljárás utolsó lépésének, nevezetesen a 2’-kl6r-4’-nitro-fenü)-ß-maltoheptaozid és más aromás ß-maltoheptaozidok nyerésének figyelemre méltó az a vonása, hogy a peraeetilezett glikozidok katalitikus mennyiségű nátrium-metilát alkalmazásával, alkalmasan választott oldószerelegyben, például metanol-acetonitril-, metanol-diklór-metánvagy metanol-kloroform-elegyben, előnyösen 0- 40 *C-on a bázisérzékeny aglikonok jelenléte ellenére is dezacetüezhetőek, és a szerves oldószerben alacsony oldékonyságot mutató végtermékek oldatban tarthatóak. A fentiek alapján az aromás magban szubsztituált mono- vagy biciklusos arü-ß-maltoheptaozidok, előnyösen fenil-ß-maltopheptaozidok, még előnyösebben (2’-klór-4’-nitro-fenil)- és (2\4’-dinitro-fenü)-ßmaltoheptaozid előállítására a találmány szerint úgy járunk el, hogy i) ß-ciklodextrint moláris feleslegben levő ecetsavanhidriddel Lewis-sav típusú katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 35-80 *C-ra emeljük, az elegyet 100-500 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ii) a) a kapott trikozaacetü-maltoheptaózt hidrogén-bromiddal jégecet jelenlétében reagáltatjuk, vagy b) acetil-hidrazinnal reagáltatjuk, és iii) a) a kapott, a-konfigurációjú bromidot tartalmazó vegyületet bázikus oldószer és ekvimoláris mennyiségű ezüstsó vagy ezüst-oxid jelenlétében 28-80 °C- on a megfelelően helyettesített aromás kromofórral, előnyösen a megfelelően helyettesített fenollal, még előnyösebben 2\4’-dinitro-fenollal reagáltatjuk, vagy b) a kapott, O-konfigurációjú hidroxücsoportot tartalmazó vegyületet koronaéter jelenlétében a megfelelően helyettesített aromás mono- vagy biciklusos vegyidet fluorszármazékával, előnyösen a megfelelően helyettesített fluor-benzollal, még előnyösebben 2,4-dinitro-fluor-benzollal reagáltatjuk, majd iv) a iii(a) vagy iii(b) lépés termékét nátrium-metilát jelenlétében dezacetüezzük. Atalálmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) a szintézis az olcsó ß-ciklodextrinböl indul ki; b) a ß-ciklodextrin egyetlen lépésben, kiváló hozammal, egyszerű alkoholos átkristályosítással trikozaacetü-a-maltoheptaózzá alakítható; c) a peraeetilezett maltooligoszacharid jól kezelhető, stabüis és kristályos intermediereken keresztül analitikai tisztaságú (2’-kl0r-4’-nitro-fenü)-ß-maltoheptaoziddá, vagy más aromás ß-maltoheptaoziddá alakítható; d) a peraeetilezett meltoheptaóz hidrazin-acetáttal monohidroxi vegyületté transzformálható, amely például 2,4-dinitro-fluor-benzollal aromás glikoziddáarüezhető; e) a reakciók egyszerű berendezésekben, olcsó reagensek felhasználásával kivitelezhetők, a méretnövelés minőségromlás és hozamcsökkenés nélkül megvalósítható; f) az előállított aromás ß-maltoheptaozidok olyan tiszta formában nyerhetők, hogy a klinikai gyakorlatban a hasnyálmirigy által termelt a-amiláz meghatározásánál szubsztrátként alkalmazhatóak. 1. példa Trikozaacetil- a-maltoheptaóz előállítása Egy másneses keverővei, poradagoló tölcsérrel, bemerülő hőmérővel és CaCl2-os csővel ellátott 6 literes, 3 nyakú lombikba 4 liter, 42,4 mól ecetsavanhidridet mérünk be. Erős keverés közben 80 g FeQ3.6H20-ot adagolunk a lombikba, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 30-35 *C-ra emelkedik. Ezt követően apró részletekben, mintegy 2-2,5 óra alatt 1360 g, 1,2 mól ß-ciklodextrint adagolunk a lombikba úgy, hogy közben a belső hőmérséklet ne emelkedjen 40 ’C fölé. A hőmérsékletet a ß-ciklodextrin adagolás ütemével, ületve esetleges külső vízhűtéssel szabályozzuk. A ßciklodextrin teljes mennyiségének beadagolása után a reakcióelegyet további 30 percen keresztül 35-40 *C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel Kieselgel G- lemezn (Merck) diklór-metán-aceton (75:25) rendszerben ellenőrizzük. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét 70 *C-ra emeljük és ezen hőmérsékleten tartjuk 200 percen keresztül. (Az alkalmazott feltételek mellett 23-24% változatlan peracetüezett-ß-ciklodextrin mellett 56- 57% trikozaacetil-a-maltopheptaóz detektálható a reakcióéi egyben.) A meleg reakcióelegyet intenzív keverés mellett 160 liter 40 “C-os vízbe öntjük. Egy órás állás után a kiváló csapadékból a felülúszót dekantáljuk és a csapadékot újabb 160 liter vízzel felszuszpendáljuk. Ezt a műveletet további két alkalommal megismételjük. A csapadékot szűrjük és 2 napos szobahőmérsékleten történő szárítással légszáraz állapotba hozzuk. A nyersterméket (2,1 kg) 4 liter diklór-metánban oldjuk, és 1 kg Kieselgel 60 HF254-ből (Merck) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
