203559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203559 B 2 sziik és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig bepároljuk, m-as aktivitásúneutrális alumínium-oxidos kromatografálás (eluens hexán/etil-acetát 8:2 elegye) után megkapjuk a várt amint a 2,3,6-tri-(0-benzil)-1,5-didezoxi-l ,5-/(2,3,4- tri-(0-benzil)-6,7KÍidezoxi-l-0-metil-7-a- D-glükoheptopiranozü)-imino/-D-glucitot, amelyet metanolból kristályosítunk. Termelés: 0,125 g, 60%. Olvadáspont: 42-43 *C. 10. példa 1.5- Didezoxi-l,5-/(6,7-didezoxi-l-0-metil-7- a- D-glühoheptopiranozil)-inúno/-D-glucit 0,1 g (0,11 mmól) l,5-didezoxi-l,5-/(6,7-didezoxi- 1 -O-metü-7-a- D-glükoheptopiranozil)-imino/-D-glucitot 10 ml metanolban feloldunk. A metanol 0,1 ml etil-acetátot és 1 ml vizet is tartalmaz. 0,05 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 atmoszférában 2 héten át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk, így megkapjuk a kívánt amint az 1,5-didezoxi-1,5-/(6,7 -didezoxi-1 -O-metil- 7-a-D-glükoheptopiranozil)-imino/-D-glucitot Termelés: 0,023 g, 58%. Rf- 0,38 (sziükagél, metanol/kloroform/víz 50:50:4 térf/térf.). 11. példa 1.5- Didezoxi-l, 5-(6-dezoxi-6-D-glükopiranozíl)~imno-D-glmit 0,150 g (0,442 mmól) 1,5-didezoxi-l,5-(6-dezoxil-0-metü-6-a-D-glükopiranozil)-imino-D-glucitot 10 ml 1:1 arányú víz/trifluorecetsav elegyben feloldunk. Az elegyet 24 órán át 0 ’C-on keverjük, az oldószereket csökkentett nyomáson habig elpárologtatjuk. Amberlist A 26 OH* gyantán való kromatografálás után megkapjuk a várt amint az 1,5-didezoxi-1,5-(6- dezoxi-6-D-glükopiranozO)-imino-D-glucitot. a- és ß-anomerek elegye: NMRC11 * 13 90,577 MHz (TSP)D20: Cj 57,7440 ppm Cj 69,8573 ppm C3 79,6136 ppm C4 71,2185 ppm C5 67,0545 ppm C6 58,7057 ppm Ct 92,3472 és 96,9741 ppm 0271,7911 és 75,4840 ppm C3 74,1857 és 77,1207 ppm C4 73,3146 és73,6048 ppm C5 69,3086 és74,1857ppm C6 53,6523 és 53,7352 ppm NMRH1360,135MHz (TSP)D20 H5 + Hj (2H) 2,405-2,487 ppm m*H6’ (1H) 2,811- 2,875 ppm m (1H) 3,103-3,157 ppm m H6’ (1H) H2’ ß-enantiomer H4’ H3 3,189-3,326 ppm m H4 3,413 ppm d*. t* Jhh-1,14 Hz és 9,6 Hz H2’ a-anomer 3,553 ppm d, t Jhh" 9,9 Hz és 3,8 Hz H3’ a-anomer 3,700ppm t J^j- 9,4 Hz H6 (1H) 3,875 ppm d, d J^-12,8 Hz és 2,9 Hz H6 (1H) 4,048 ppm d, t Jhh- 12,8 Hz és 2,5 Hz Hj’ ß-anomer 4,624 ppm d Jhh" 8,6 Hz Hí ’ a-anomer 5,194 ppm d Jhh- 2,9 Hz Wm multiplett d'-dublett t*-triplett 12. példa 5-Azido-3,6-di(0-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranóz 15.02 g (35,0 mmól) 5-azido-3,6-di(0-benzil)-5- dezoxi-l,2-Ó-izopropilidén-a-D-glükofuranozidot [U. G. Nayak és R. L. Whisler, J. Org. Chem., 35], 3582 (I960) 0 "C-on, 100 ml 9:1 arányú trifluorecetsav/víz elegyben feloldunk. Az elegyet 0 *C-on 2 órán át keverjük, a trifluorecetsavat csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot éterben felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Szilikagélen végzett gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán/etüacetát 1:1 arányú elegye) megkapjuk a várt 5-azido-3.6- di(0-benzfl)-5-dezoxi-D-glükofuranózt. 13. példa Metil-5-azido-3,6-di(0-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranozid 10,23 g (26,5 mmól) 5-azido-3,6-di-(o-benzü)-5-D- glükofuranóz 170 ml metüén-kloridban készült oldatához 11 ml metanolt és 1,5 ml bór-trilfuor-éterátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) megkapjuk a kívánt metil-5-azido-3.6- di-(0-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranozidot, színtelen olaj formában. Termelés: 9,15 g, 85%. 14. példa Metil-5-azido-2,3,6-trí-(0-benzil)-5-dezoxi-D -gtükofuranozid 1.2 g (27,5 mmól) 55%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenzióhoz, amelyet háromszor átmostunk pentánnal, 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban gyorsan, cseppenként 9,15 g (22,9 mmól) alkoholos metü-5-azido-3,6-di-0-benzü-5-dezoxi-D-glökofur anozid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az elegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, eközben az elegy megsárgul. Ezután 76 mg (0,20 mmól) n-Bu4N+I*-t adunk hozzá, majd 3,30 ml (27,5 ml) benzil-bromidot, cseppenként. Az elegyet egy éjszakán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 5
