203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 556 B 2 juk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). így 2,32 g (4,2 mmól, 71%) cím szerinti terméket kapunk. IR: 2840 cm'1: alifás C-H; 1760: C-O; 1560: C-C; 1240: P-O; 1030:P-O-C. 14. példa (17. veg^ület) Tetraetil-4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-tio -butüidén-1,1 -difoszfonát 1,0 g (3,04 mmól), tetraetil-metüén-difoszfonát és allil-bromid reagáltatásával előállított tetraetü-3-butenilidén-l,l-difoszfonát, 0,8 g (3,36 mmóL) 3,5- di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-merkaptán és 0,022 g (0,09 mmól) dibenzoil-peroxid elegyét egy éjszakán át benzolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer leppárlása után a nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 0,44 g (25%) cím szerinti terméket kapunk. IR (film): 3400 cm'1:0-H; 2850: alifás C-H; 1430: t-butil; 1240: P-O; 1020:P-O-C. MS: 566 (M+), 429 (m-POjEt^. 15. példa (19. vegyidet) Dietil-l-bisz(dimetil-amino)-foszfinil-2-[3,5-di (terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etü-foszfonát Dietü-bisz(dimetü-amino)-foszfonil-metU-foszfonátot a P. Savignac és munkatársai által a Tetrahedron Letters 26, (37), 4435-4438 /1985/helyen ismertetett módon állítunk elő dietü-metü-foszfonát és bisz(dimetil-amino)-foszfor-kloridát reagáltatásával, tetrahidrofuránban lítium-diizopropü-amid alkalmazásával. 1,4 g (5 mmól) dietil-bisz(dimetil-amino)-foszfinilmetíl-foszfonátot szobahőmérsékleten hozzáadunk 80%-os nátrium-hidrid (0,15 g, 5 mmól) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután hozzáadjuk 1,5 g (5 mmól) 3,5-di(tercier-butil)- 4-hidroxi-benzil-bromid 20 ml dioxánnal készült elegyét, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázis maradékát oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 téifogatarányú elegye), így 490 mg (20%) cím szerinti terméket kapunk. IR (film): 3400 cm'1: OH, 2860: alifás C-H; 1440: t-C4H9; 1240 +1220: P-O; 1030:P-O-C. MS: (m/e)+: 504 (M+); 369 (100%, M+-PO(NMe2>2); 135(PO(NMe2)2)+. NMR-spektrum (CDCI3): 8- 7,08 (s, 2H): aromás H; 5,08 (s, 1H): OH; 4,1-3,9 (m, 4H):P-0-CH2CH3; 3,25-3,1 (nagy m, 2H): Ph-CH2-CH; 2,9-2,7 (nagy m, 1H): Ph-CH2-CH; 2.5-2,55 (két d, J-9Hz, 12H): N-CH3; 1,38 (s, 18H): t-C^; 1,15 (két t, J-7Hz, 6H): P-OCH2CH3. 16. példa (16. vegyidet) Tetraetil-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-szul fonil-metüén-difoszfonát 800 mg (1,26 mmól) 49,5%-os KHSO5 (kálium-hidrogén-perszulf át, „oxon”) 0,8 ml vízzel készült oldatát keverés közben hozzáadjuk jégfürdőn hűtött, 400 mg (0,84 mmól) tetraetü-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenil]-tio-metüén-difoszfonát (5. vegyűlet) 5 ml metanollal készült oldatához Akapott elegyet egy éjszakán át keverjük, majd a metanol eltávolításával koncentráljuk. A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist vízzel semleges pH-ra mossuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan, kloroform és metanol elegyével tisztítjuk. így 200 mg (0,36 mmól, 29%) cím szerinti terméket kapunk. o.p.:l 18-120 *C. MS: (m/e): 556 (M+), 492 ((M~S02)!, 100%), 355 (M-P03Et2)+. Egy másik módszer szerint 400 mg (0,76 mmól) 5. vegyűlet és 0,5 g (2,5 mmól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 5 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-szulfittal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (kloroform és metanol) 160 mg (0,28 mmól, 38%) 16. vegyületet kapunk. 17. példa (42. vegyidet) Dibutü-dictü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etenilidén-1,1-difoszfonát Dibutü-dietü-metílén-difoszfonátot 43% kitermeléssel állítunk elő nátrium-dibutü-foszfit és dietüklór-metü-foszfonát reagáltatásával. Forrpont: 140 *C (6,67 Pa). A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4,94 g (26 mmól) titán-tetrakloridot, 3 g (13 mmól) 3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-benzaldehidet, 4,4 g (13 mmól) dibutil-dietil-metüén-difoszfonátot és 5,25 g (52 mmól) N-metÜ-morfolint szobahőmérsékleten 20 ml tetrahidrofuránban reagál tatunk. Oszlopkromatográfiásan (kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) tisztítva 2,6 g (4,6 mmól, 36%) cím szerinti terméket kapunk. IR (film): 2980 cm1: alifás C-H; 1560: C-C; 1430: t-C4H9; 1240: P-O; 1020-970: P-O-C. MS: (m/e): 560 (M+), 423 (M-PO^t^*, 367 (MP02Bu2)+,311. 18. példa (21. vegyidet) Tetraetü-1 -[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]- butüidén-2,2-difoszfonát Tetraetü-propilidén-l,l-difoszfonátot állítunk elő 65%-os kitermeléssel tetraetü-metüén-difoszfonát és etü-jodid nátrium-hidrid jelenlétében végzett reagáltatásával. 1,5g (4,75 mmól) tetraetü-propilidén-l,l-difoszfonátot hozzáadunk 0,143 g (4,75 mmól) 80%-os nátrium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, és az elegyet addig keverjük, míg a nátrium-hidrid el nem tűnik. Ezután hozzáadunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
