203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
hidrofuránban felvett oldatát adagoljuk 484 mg (V) általános képletű vegyület (P2=COC6H5, Pj-terc-butil-dimetil-szilil-csoport) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához jeges hűtés és kevertetés közben. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges hűtés közben 0,4 ml ecetsavval hígítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal extraháljuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott halványsárga szirupot szilikagéllel töltött oszlopon 60 ml kloroform/metanol 50:1 eleggyel eluáljuk. Ezután szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer: kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf-0,79 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 309,4 mg (77,6%) (VI) általános képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (VI) általános képletű vegyület: MS m/z: 450 (M-H)+; NMR (400 MHz, CDC13, IMS) ppm: 9,27 (1H, s, NH), 8,12 (1H, s, 8-H), 8,68 (1H, s, 2-H), 8,22 (2H, d, J=8,0 Hz, Ph), 7,48-7,63 (3H, m, Ph), 7,15 (1H, s, l’-H), 5,25-5,36 (3H, m, 2’CH2=. 3’H), 3,96-4,10 (2H, m, 3’CH2), 0.92 (9H, I I S.-SÍ+), 0,13 (6H, s,-Si+) l-A.(VII) általános képletű vegyület előállítása Nitrogénatmoszférában 580 mg nátrium-perjodát 3,5 ml aceton és 3,5 ml víz elegyében felvett oldatát és 84 mg kálium-permanganát 4 ml vízben felvett oldatát adagoljuk 400 mg (VI) általános képletű vegyület (P2= COC6H5, Pj-terc-butil-dimetil-szilil-csoport) 4 ml acetonban felvett oldatához jeges hűtés és kevertetés közben. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges hűtés közben nátrium-szulfit oldattal elroncsoljuk a felesleges kálium-permanganátot. Ezután 30 ml acetonnal hígítjuk és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és az acetont ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot 60 ml vízzel hígítjuk és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A klorof ormos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 360 mg (X) általános képletű vegyületet kapunk (Pj-terc-butü-dimetü-szüü-csoport, P2_COC6H5) halványbarna színű szirup formájában. 28 mg nátrium-bór-hidridet adunk 360 mg (X) általános képletű vegyület 20 ml metanolban felvett oldatához jeges hűtés közben, majd az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 0,05 ml ecetsavat és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízben felvesszük és háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. A klorof ormos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárazra pároljuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 50 ml klorof orm/metanol 20:1 eleggyel eluáljuk. Ezután szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer=kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf-0,53 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 236 mg (65,6%) (VH) általános képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (VH) képletű vegyület: NMR (400 MHz, CDC13, IMS) ppm: 9,12 (1H, s, NH), 8,76 (1H, s, 8-H), 8,56 (1H, s, 2-H), 8,30 (2H, d, J-8,lHz, Ph), 7,48-7,67 (3H, m, Ph), 6,72 (1H, d, J=4,8 Hz, l’-H), 5,13-5,27 (2H,m, 2’-H, 2’-OH), 4,98 (1H, m, 3’-H), 4,17-4,30 (2H, m, S’-CH^, 0,93 (9H, I I s,-Si+), 0,17 (6H, s,-Si+) 1-5. (Vili) általános képletüvegyület előállítása Nitrogénatmoszférában 53 mg 4-dimetü-amino-piridint és 63 mikroliter fenü-klór-karbono-tionátot adunk 50 mg (VH) általános képletű vegyület (P2=COC6H5, P j =terc-butil-dimetü-szilil-csoport) 3 nil vízmentes acetonitrilben felvett oldatához jeges hűtés és kevertetés közben. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd áz oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és háromszor 10 ml klo^ reformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumottelített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és víz? mentes nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után az o£ dószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szirupot szüikagéUel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 50:1 eleggyel tisztítjuk. A termék szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával (oldószer=kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,567 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 53,8 mg (82,7%) (VHI) általános képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (Vili) képletű vegyület: NMR (60 MHz, CDC13, IMS) ppm: 9,04 (1H, s, NH), 8,67 (1H, s, 8-H), 8,56 (1H, s, 2-H), 7,85-8,17 (2H, m, Ph), 6,67-7,67 (9H, m, Ph, -C-0-cj>, l’-H), II S 6,17 (1H, m, 2’-H), 5,14 (1H, m, 3’-H), 4,17 (2H, m, I I 3’-CH2), 0,93 (9H, s, -Si+), 0,17 /6H, s, -Si+) I I 1-6. A (IX) általános képletű vegyületekközé tartozó (1) képletüvegyület előállítása Nitrogénatmoszférában 135 mikroliter tributil-ónhidridet és katalitikus mennyiségű alfa,alfa’-azo-biszizobutironitrüt adunk 90 mg (VHI) általános képletű vegyület (P2=COC6H5, Pj= terc-butil-dimetil-szililcsoport) 3 ml vízmentes acetonitrilben felvett oldatá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
