203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 Hü 203 552 B 2 Vegyület száma Koncentráció (jig/ml) Vírus DNS-szintézist gátló hatás Citotoxicitás 50 n. t ++ 4 10 ++-2 +-10 ++-14 1,0-0,1-10 ++ — 15 1,0 +-0,1 ±Kontroll 0-A táblázatból jól látható, hogy az új hatóanyagok jelentős gátló hatást fejtenek ki a HÍV növekedésére csekély mértékű sejtdenaturálás mellett. Ennek megfelelően, az új hatóanyagok felhasználhatók az AIDS terápiás kezelésére. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. 1. példa [(1) képletű vegyület előállítása] 1-1. (III) és (TV) általános képletű vegyületek ,előállítása 123 mg N(6)-benzoil-9-(2-dezoxi-2-hidroxi-metilbéta-D-eritroxetanil)-adenin [(II) általános képletű vegyület, P2--COC6H5) 1 ml vízmentes dimetüformamidban felvett oldatához 70 mg imidazolt és 60 mg terc-butü-dimetü-szilü-kloridot adagolunk 7 ml vízmentes dimetü-formamidban felvett oldat formájában. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott halványsárga szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 20:1 eleggyel eluáljuk, majd szüikagélen vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer = kloroform/metanol 10:1) összegyűjtjük a mintegy Rf-0,46 értéketmutató frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 49,6 mg (30,6%) (Hl) általános képletű vegyületet kapunk (P2=COC6H5 P^terc-butildimetil-szilü-csoport). Összegyűjtjük továbbá a mintegy Rf=0,60 értékű frakciókat is és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 25,3 mg (16,0%) (TV) általános képletű vegyületet kapunk (P2=COC6H5, P j =terc-butü-dimetü-szilil-csoport). (Hl) képletű vegyület: MS m/z: 470 (M+H)+; NMR (400 MHz, CDC13, IMS) ppm: 9,23 (1H, s, Nh), 8,78 (1H, s, 8-H), 8,68 (1H, s, 2-H), 8,03 (2H, d, J=-7,5Hz, Ph), 8,50-8,63 (3H, m.Ph), 6,60 (1H, d , J=5,6Hz, l’-H), 4,73 (lH,m, 3’-H), H H ,11 II I 3,83-4,70 (3H, m, OH, 2-C-OH, 3’-C-, OSÍ+), 3,81 (1H, II II I u u H II dd, J=1 l,7Ht, 2,8Hz), 3,58-3,72 (2H, m, 2’-H, 2’-C-OH), II H I I I 0,92 (9H, s, -Si+), 0,10 (3H, s, -Si+), 0,12 (3H, s,-Si+) (IV) képletű vegyület: MS m/z: 470 (M+H)+; NMR (400 MHz, CDC13, IMS) ppm: 9,34 (1H, s, NH), 8,79 (1H, s, (8-H), 8,34 (1H, s, 2-H), 8,35 (2H, d, J=7,5Hz, Ph), 7,48-7,63 (3H, m, Ph), 6,50 (1H, d, J=5,7 Hz, 1 ’-H), 5,50 (1H, s, -OH), 4,04 (2H, m, 3’-CH2OH), 3,67-3,87 (3H, m, 2’-H, 2’I CH2OH), 0,91 (9H, s,-Si), 0,10 (6H, s,-Si+) 1-2. (V) általános képletű vegyület előállítása 13,2 mikroliter metán-szulfonü-kloridot adunk 61,7 mg (Eű) általános képletű vegyület (P2=COC6H5, Pj=terc-butü-dimetiI-szüil-csoport) 3 ml vízmentes piridinben felvett oldatához, miközben az oldatot jéggel hűtjük és kevertetjük. A kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A színtelen szirupot szflikagéllel töltött oszlopon 20 ml klorof orm/metanol 50 1 eleggyel eluáljuk. Ezután szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer: kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,50 értéket mutató frakciókat, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 61,3 mg (85,5%) (V) általános képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (V) képletű vegyület: NMR (60 MHz, CDC13„ TMS) ppm: 9,31 (1H, s, NH), 8,65 (1H, s, 8-H), 8,53 (1H, s, 2-H), 7,76-8,10 (2H, m, Ph), 7,30-7,61 (3h, m, Ph), 6,53 (1H, d, J=6,0 Hz, l’-H) 4,38-4,83 (3H, m, 3’-H, 2’-CH2) O II 3,53-4,20 (3H, m, 2’-H, 3’-CH2), 3,03 (3H, s, -O-SII O I I CH3), 0,87 (9H, s, -Si+), 0,13 (6H, s, -Si,+) I I 1-3. (VI) általános képletű vegyület előállítása 330 g kálium-terc-butoxid 10 ml vízmentes tetra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
