203548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 548 B 2 A referenciapélda száma (V) általános képletű vegyületek (X1 =Br) Jellemzők Rí-QR2 5. (c) képletű csoport H Op.: >210 °C (bomlik) IR*: 3470,3380,1690 6. (c) képletű csoport-ch3 IR*: 3350,1670,1610 7. (d) képletű csoport H Op.: 195-197 °C IR*: 3430,3340,3210, 1680,1520 8. (d) képletű csoport-ch3 IR*: 3360,1670,1610 9. példa 1. 12,35 g 2-klór-3-(2-fenü-tiazol-4-ü)-propionsavat tartalmazó 140 ml metüén-klorid oldathoz hozzáadunk 17,78 g oxalil-kloridot és 6 csepp N,N-dimetüformamidot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lepároljuk róla az oldószert. 2-klór-3- (2-fenil-tiazol-4-ü)-propionil-kloridot nyerünk. 12,23 g 5-(3-amino-4-hidroxi-benzü)-2,4-dioxotiazolidint 200 ml tetrahidrofurán és 50 ml N,N-dimetü-formamid elegyében oldunk, majd az oldathoz 171 g NjN-dimetil-anilint adunk. Az elegyhez jéghűtés mellett hozzáadjuk az előzőek szerint előállított 2- klár-3-(2-fenü-tiazol-4-ü)-propionü-ldorid 200 ml tetrahidrofurán ban készült oldatát. Az elegyet 17jórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges ví?be öntjük. Az elegyet etü-acetáttal extraháljuk, az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot izopropü-éterrel mossuk. így 86%-os hozammal 19,54 g N-[5-(2,4- dioxotiazolidin-5-U)-metü-2-hidroxi-fenü]-2-klór-3- (2-fenü-tiazol-4-ü)-propionamidot nyerünk por formájában. Ms (m/e): 487 (M+), 452 ÍRv^01 (cm"1): 1750,1700 2. 11,35 g a fenti lépés szerint előállított termék, 9,62 g kálium-karbonát és 70 ml N,N-dimetü-formamid elegyét 2 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, 10%-os hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 61%-os hozammal 6,55 g 6-(2,4-dioxo~ tiazolidin-5-ü)-metü-3-oxo-2-(2-fenü-tiazol-4-ü)metü-1,4-benzoxiazint nyerünk por formájában. ÍRv^ícm-1); n50, 1690 MS (m/e):451 (M+) 9. referenciapélda 13,3 g L-4-hidroxi-3-nitro-fenilalanin és 35 g kálium-bromid 170 ml vizes 3 n kénsavban készült oldatát jégfürdőben hűtjük. Az oldathoz 30 perc alatt hozzácsöpögtetjük 4,95 g nátrium-nitrit 10 ml vízben készült oldatát, az elegyet további 10 percig azonos hőmérsékleten tartjuk, majd etü-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 15,2 g 2-bróm-3-(4- 15 hidroxi-3-nitro-fenü)-propionsavat nyerünk barna, szilárd anyag formájában. 2. 15,1 g a fenti 1. lépés szerint előállított termék, 6,14 g tiokarbamid, 5,51 g nátrium-acetát és 150 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forral-20 juk. Ezután az elegyről az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. A csapadékot kiszűrjük, mossuk, majd szárítjuk. így 12,2 g 5-(4-hidroxi-3-nitro-benzil)-2-imino-4-oxo-tiazolidint nyerünk sárga por formájában. A kapott termék olvadás- 25 pontja 221-223 °C (bomlik). 3. 12,1 g a fenti 2. lépés szerint előállított termék, 15,6 ml tömény hidrogén-klorid, 125 ml etüénglikolmonometü-éter és 12,5 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet ezután bepárol-30 juk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot etü-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. így 10,4g5-(4-hidroxi-3-nitro-benzil)-2,4-dioxotiazolidint nyerünk sárga por for- 35 májában. A kapott termék olvadáspontja 141-143 °C. 4.10,3 g a fenti 3. lépés szerint előállított terméket 170 ml tetrahidrof urán-metanol elegy ben oldunk, és az oldathoz 2,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet légköri nyomá- 40 son katalitikusán hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz izopropil-alkoholt adunk, így 8,77 g 5-(3- amino-4-hidroxi-benzil)-2,4-dioxotiazolidint nyerünk halványsárga por formájában. A kapott termék 45 olvadáspontja 215-217,5 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű benzoxazin-szár- 50 mazékok és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tiazolilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és 55 Q jelentése vegyértékkötés vagy 1 -6 szénatomos alkiléncsoport-, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű iminszármazékot - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - 60 vagy sóját hidrolizáljuk, vagy 6
