203546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-2-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 546 B 2 A találmány tárgya eljárás új tiofén-2-karbonsavszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - ahol az (I) képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alldl-tio-, 1- 4 szénatomos alkil-szulfonil-, fenü-tio-, fenüszulfonil-, pirazolil- triazolücsoport, vagy R1 és R2 együttesen egy 3-5 szénatomos alkilénhidat is alkothat; R3 jelentése 1 -4 szénatomos állói- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; és X jelentése: (i)-(CH2)nN(R4)2 általános képletű csoport, amelyben mindkét R4 jelentése egymástól függetlenül 1- 4 szénatomos alkil-csoport; és n értéke 1,2 vagy 3; vagy (ii) öt-, nyolctagú, a nitrogénatomon egy R5 csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, amely 1-3 szénatomos alkilénláncon keresztül kapcsolódik az amid-nitrogénhez. Ha X heterociklusos csoportot jelent, akkor előnyös csoport például az (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csopont. A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik hasznos hatásokat fejtenek ki a központi idegrendszerre. Ha az (I) általános képletű (találmány szerinti) vegyületekben R1 vagy R2 jelentése halogénatom, akkor ez elsősorban flour-, klór- vagy brómatomot, különösen klór -vagy brómatomot jelent. Az 1-4 szénatomos alldlcsoport például metil-, etü-, n-propü-, izopropüvagy butilcsoport lehet, különösen metü- vagy etücsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- és 1-4 szénatomos alldl-szulfonü-csoportokban azalkilcsoport oxigén-vagy kénatom, vagy szulfonilcsoport közvetítésével kapcsolódik a tioféngyűrűhöz. Ha R3 2-4 szénatomos alkenücsoportot jelent, akkor ez előnyösen propenilcsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjában X jelentése a fentebb (ii) bekezdésben meghatározott, tehát aholX jelentése öt-nyolc tagú telített heterociklusos csoport; X legelőnyösebb jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R5 1- 4 szénatomos alkil-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek mind szabad alakjukban, mind sóik alakjában - például gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában - alkalmazhatók. E sók képezhetők nem toxikus szervetlen savakkal, üyen savak például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav és a foszforsav, vagy képezhetők nem toxikus szerves savakkal, e célra alkalmasak például az alifás mono- és dikarbonsavak, különösen a fumársav, továbbá a fenilalkánsavak, a hidroxi-alkánsavak és a hidroxi-alkándikarbonsavak, valamint aromás savak, továbbá alifás és aromás szulfonsavak. A találmány azonban a gyógyászati szempontból alkalmas sókon kívül egyéb sókra is vonatkozik: így például a pikrinsawal vagy oxálsawal alkotott sókra, amelyek alkalmasak lehetnek: a találmány szerinti vegyületek tisztítására közbenső termékekként; vagy más, például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók előállítására; valamint a találmány szerinti vegyületek bázisformáinak azonosítására, jellemzésére vagy tisztítására. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, tehát izomerek alakjában lehetnek. A találmány szerinti vegyületeket általában racém keverékek alakjában állítjuk elő, és célszerűen üyen alakban alkalmazhatjuk; kívánt esetben azonban megfelelő módszerrel az egyes izomerek elkülöníthetők. Az R1 és R2 csoportok előnyös jelentése hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alldl-tio-csoport; előnyösen R1 és R2 közül egyiknek a jelentése hidrogénatom, továbbá előnyös, ha R1 és R2 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ha R1 és R2 egyike hidrogénatom, akkor előnyösen R2 jelent hidrogénatomot. R3 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkü-, különösen metilcsoport. A nitrogéntartalmú aliciklusos csoportok közül legelőnyösebb az olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászati szempontból alkalmas sóik, ahol az (la) képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1- 4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alldltio-csoport; R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek (la) általános képletében R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Evegyületekben a pirrolidingyűrű 2-es helyzetében királis középpont van, s így izomerek vagy racém keverék alakjában lehetnek. E vegyületeket általában racemátok alakjában állítjuk elő, amely utóbbiakat az egyes enantiomerekre szétválaszthatunk; eljárhatunk azonban az enantiomerek előállítása céljából úgy is, hogy kiinduló komponensekként optikailag aktív aminokat alkalmazunk. Az előnyös enantiomer a balraforgató (-)-forma. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése halogénatom, hidroxil- vagy -OR csoport, amelyben R kilépő csoportot, például 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent L egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol X jelentése a fentiekben meghatározott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
