203543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 543 B 2 etilamin 1 ml diklórmetánban készült elegyéhez 10,5 mg metánszulf onil-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vízzel, In sósavval és telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szüikagélen, dietiléter eluens alkalmazásával tisztítjuk és 11,8 mg 2-(2-[l-hidroxi-l-{[3-(metánszulfonü-ainino)-feniltio]-3-metoxi-4-[(morfolino-karbonüoxi)ciklohexil]}-2-metil-3-[(3-metü-butü)]-oxirán kristályos anyagot kapunk. Op.: 78-79 °C IR(Nujol): 3400,1690,1580,1240,1160 cm*1 NMR(CDC13, delta): 0,92 (6H, d, J -6 Hz), 1,21-1,75 (9H, m), 1,42 (3H, s), 2,25 (1H, d, J-10Hz), 3,00 (1H, t, J -5 Hz), 3,31-3,45 (10H, m), 3,45-3,57 (4H, m), 3,60-3,75 (4H, m), 4,02 (1H, sz s), 5,42 (1H, m), 7,12-7,46 (4H, m). 2. példa Az alábbi vegyületeket az 1. (3) példa szerinti eljárással állítjuk elő. (1) 2-(2-( 1 -hidroxi-3 -metoxi-4-(morfolino-karbonüpxi)-l-(feniltio-metil)-ciklohexü))-2-metil-3-(3- metil-butü)-oxirán. Olajos anyag. Hifiim): 3405,1695,1420,1230,1105 cm'1 NMR(CDC13, delta): 0,92 (6H, d, J=6Hz), 1,20-2,00 (9H, m), 1,42 (3H, s), 2,38 (1H, d, J-10Hz), 2,98 <1H, t, J-5 Hz), 3,22 (1H, d, J = 12Hz), £ 3,36 (3H, s), 3,45 (1H, d, J -12 Hz), 3,42-3,62- (5H, m), 3,62-3,75 (4H, m), 4,16 (1H, sz s), 5,52 (lH,m), 7,13-7,39 (5H,m). (2) 2-(2-(l-hidroxi-3-metoxi-l-(4-metoxi-fenU- tio)-metil)-4-(morfolino-karbonüoxi)-ciklohexil))-2 -metü-3-(3-metU-butü)-oxirán, olajos anyag. IR(film): 3405,1690,1585,1490,1240,1110 cm'1 NMR(CDC13, delta): 0,91 (6H, d, J-6Hz), 1,22-1,96 (9H, m), 1,44 (3H, s), 2,33 (1H, d, J = 10Hz), 2,96 (1H, t, J-5 Hz), 3,24 (1H, d, J = 12Hz), 3,30 (1H, dd, J-ll és 2Hz), 3,36 (3H, s), 3,40 (1H, d, J- 12 Hz), 3,45-3,62 (4H, m), 3,62-3,74 (4H, m), 3,28 (3H, s), 4,10 (1H, sz s), 5,41 (1H, m), 6,82 (2H, d, J -9 Hz), 7,34 (2H, d, J -9 Hz). (3) 2-(2-(l-hidroxi-3-metoxi-3-(morfolino-karbonüoxi)-l-(fenütio-metil)-ciklohexil))-2-metil-3-(3- metil-2-butenü)-oxirán. Op.: 120-121 °C IR(NujoI): 3470,1690,1240,1110 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,45 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,45-2,00 (4H, m), 2,05-2,28 (1H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 2,98 (1H, t, J-6 Hz), 3,25 (1H, d, J -13 Hz), 3,32 (1H, d, J -13 Hz), 3,34 (3H, s), 3,47-3,80 (9H, m), 4,12 (1H, szs), 5,18 (1H, sz t, J-7 Hz), 5,40 (1H, sz s), 7,12-7,40 (5H,m). 3. példa 15 mg 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metü-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranü]-l-oxaspiro[2,5]oktán és 3,5 mg piridin-hidroklorid 0,5 ml piridinben készült elegyét 2,35 óráig 70 °C-on keverjük. Az elegyet dietüéterrel hígítjuk és telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen dietüéter/hexán (2:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 15,2 mg olajos 2-(2-(l-(klórmetü)-1,4-dihidroxi-3 -metoxi-ciklohexü))-2-metü-3-(3-metü-2-butenil)-oxiránt kapunk. IR(CDa3): 3,410 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,28-1,42 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,65-2,57 (7H, m), 3,00 (1H, t, J-6 Hz), 3,23-3,36 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,52 (1H, d, J-ll Hz), 3,81 (1H, d, J-ll Hz), 3,75-4,02 (1H, sz s), 4,24 (1H, m), 5,20 (1H, t, J=8 Hz). 4. példa (1) 9,2 g 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metü-3-(3-metü- 2-butenü)-oxiranü]-l-oxaspiro[2,5]oktán és 10,3 gpiridin 92 ml diklórmetánban készült elegyéhez szobahőmérsékleten 13,1 g 4-nitro-fenü-klórformiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 óráig keverjük, ekkor 5-metoxi-4-(2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranü) -6-((4-nitro-fenoxi)-karboniloxi)-l-oxaspiro[2,5]ok tán keletkezik. A reakcióelegyhez 28,4 g morfolint adunk egy részletben. Az oldatot 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietiléterrel hígítjuk. Az oldatot telített NaCl-sóoldattal, In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal és végül telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 13,1 g olajos 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-6-( morfolino-karbonil-oxi)-l-oxaspiro[2,5]oktánt kapunk. IR(CHC13): 1690,1430,1205 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,05-1,17 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m), 2,54 (1H, d, J - 4 Hz), 2,60 (1H, t, J - 6 Hz), 3,00 (1H, d, J-4 Hz), 3,47 (3H, s), 3,36-3,58 és 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (1H, m), 5,58 (1H, m). (2) 13,1 g 5-metoxi-4-[2-metü-3-(3-metü-2-butenil)-oxiranü]-6-(morf olino-karbonüoxi)-1 -oxaspiro [2,5]oktán és 5,7 g piridin-hidroklorid 100 ml piridinben készült elegyét 2 óráig 70 °C-on melegítjük. Az elegyet dietüéterrel hígítjuk. Az oldatot In vizes sósavval és telített NaCl-sóoldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban beároljuk. A 15,0 g nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével szüikagélen, dietü-éter/hexán (1:2 tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Fehér porszerű, 13,4 g 2-(2-(l -(klór-metü)l-hidroxi-3-metoxi-4-(morfolino-karbonüoxi)-ciklohexü))-2-metü-3-(3-metil-2-butenü)-oxiránt kapunk. A porszerű anyagot etanol/víz (1:1,15 tf/tf) oldószerelegyből átkristályosítjuk, és 5,7 g színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 92-93 eC IR(Nujol): 3480,1680,1240 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,34 (1H, dr, J-15,4 Hz), 1,50 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,72-1,92 (2H, m), 1,95-2,28 (2H, m), 2,34-2,57 (2H, m), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
