203539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirazolszármazékok előállítására
1 HU 203 539 B 2 Elemanalízis a C10H14N4O képlet alapján: számított: C: 58,24 H:6,84 N: 27,17; talált: C: 58,14 H:6,84 N: 27,44%. 7. példa 5-Ciano-l-(l,l-dimetil-butil)-lH-pirazol-4-karbonsav-ettl-észter 15 ml acetonitrilhez 2-metil-l-pentént (6,1 g; 72 mmól), 3(5)-ciano-lH-pirazol-4-karbonsav-etü-észtert (6,0 g; 36 mmól) és kénsavat (5 csepp) adunk és légmentesen lezárható csőbe töltjük. Az oldatot 120 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk mintegy 8 órán át. Utána az oldatot lehűtjük és az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk. A képződött olajat HPLC-vel tisztítjuk, eluensként hexánt, majd etü-acetát/hexán (1:4) elegyet használva. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 4,57 g (50,9% kitermelés) 5-ciano-l-(l,l-dimetü-butü)-lH-pirazol-4-karbonsav-etü-észtert kapunk olaj formájában. !H-NMR (250 MHz, CDa3): delta 0,90 (dublett, 3H); 1,40 (triplett, 3H); 1,75 (szingulett, 6H); 2,05 (széles triplett, 4H); 4,30 (kvadruplett, 2H). Elemanalízis a Cj 3H19N302 képlet alapján: számított: C: 62,63 H:7,68 N: 16,85; talált: C: 62,70 H:7,47 N: 16,76%. 8. példa 5-Ciano-l-( l,l-dietiI-propil)-N-metil-lH-pirazol-4-karboxamid 40 ml metilén-klorid és 10 ml acetonitrü elegyében oldott 8,0 g (48 mmól) 3(5)-ciano-lH-pirazol-4-karbonsav-etil-észterhez és 9,5 g (95 mmól) 3-etU-2-penténhez cseppenként kénsavat (4,7 g; 48 mmól) adunk. A savat olyan ütemben adjuk az oldathoz, hogy közben az oldat hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel (25 °C) és mintegy 16 órán át keverjük. Ezután további 100 ml metüén-kloridot adunk az oldathoz, majd 2 x 150 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal és 150 ml telített sóoldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot és az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Az olajat HPLC-vel tisztítjuk, eluensként hexánt, majd etil-acetát/hexán (1:4) elegyet használva. Az oldószert ismét lepárolva 6,3 g (49,9% kitermelés) 5-ciano-1 -(1,1 -dietil-propil)-lH-pirazol-4-karbonsav-etil -észtert kapunk. *H-NMR (250 MHz, CDC13): delta 0,75 (triplett, 9H); 1,35 (triplett, 3H); 2,15 (kvadruplett, 6H); 4,35 (kvadruplett, 2H). Elemanalízis a C14H21N302 képlet alapján: számított: C: 63,85 H: 8,04 N; 15,96; talált: C: 64,09 H: 7,98 N: 16,26%. A fenti karbonsav-etü-észtert (2,5 g; 9,5 mmól) és vizes metil-amint (4,5 g 40 tömeg%-os vizes metilamin-oldat; 57,0 mmól) 50 ml metanolhoz adunk. Az oldatot visszafolyatás közben 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre (25 °C). A nem reagált metil-amint és a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A képződött szilárd anyagot toluol/hexán elegyből átkristályosítva 0,58 g (26,4% kitermelés) 5-ciano-l-(l,l dietil-propil)-N-metil-lH- pirazol-4-karboxamidot kapunk; olvadáspont 85-87 °C. Elemanalízis a Cj 3H20N4O képlet alapján: számított: C: 62,88 H:8,12 N: 22,56; talált: C: 62,63 H:7,99 N: 22,30%. 9. példa 5-Gano-l-(l-metil-cikJopentil)-N-metil-lH-pirazol-4-karboxamid Cink-kloridot (13,2 g; 96 mmól), 1-metü-l-ciklopentént (8,0 g; 96 mmól) és 3(5)-ciano-lH-pirazol-4- karbonsav-etü-észtert (8,0 g; 48 mmól) adunk 50 ml acetonitrilhez és a keveréket 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre (25 °C) és a cink-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk. Az olajhoz vizet (200 ml) és etil-acetátot (200 ml) adunk. A szerves réteget elválasztjuk, 2 x 150 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal és 150 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etüacetátot csökkentett nyomáson lepárolva olaj marad vissza. Az olajat a 7. példában leírt HPLC módszerrel tisz- * títjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ismét lepá- ?~ rolva 4,2 g (35,4% kitermelés) 5-ciano-1 -(1 -metü-cik-j; lopentü)-lH-pirazol-4-karbonsav-etil-észtert ka-* punk. !H-NMR (250 MHz, CDC13): delta 1,30 (triplett, 3H); 1,65 (dublett, 3H); 2,25 (széles kvadruplett, 4H);... 2,60 (széles dublett, 4H); 4,35 (kvadruplett, 2H). Elemanalízis a C13H17N302 képlet alapján: számított: C: 63,14 H:6,93 N: 16,99; talált: C: 63,36 H:6,73 N:16,72%. A fenti karbonsav-etil-észtert (2,0 g; 8,0 mmól) és vizes metil-amint (3,6 g 40 tömeg%-os, vízzel készült metil-amin-oldat; 48,5 mmól) 30 ml metanolhoz adjuk. Az oldatot 7 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre (25 6Q. A metanolt és a nem reagált metil-amint csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 1,3 g (70,0% kitermelés) 5-ciano-1 -(1 -metil-ciklopentil)-N-metü- 1H- pirazol-4-karboxamidot kapunk; olvadáspont 1 SOMI °C. Elemanalízis a C12H16N40 képlet alapján: számított: C:62,05 H:6,94 N: 24,12; talált: C: 61,83 H:6,95 N: 23,93%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 1 -terc-alkil-5-ciano-lH-pirazol-4-karbonsav-észterek és metil-amidok előállítására, ahol R5 jelentése -OR általános képletű csoport, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 metü-amino-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
