203538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-difenil-3,5-dioxo-4-butil-pirazolidin-nátrium-monohidrát előállítására
1 HU 203 538 B 2 A találmány tárgya eljárás egy új pirazolidin-származék, közelebbről l,2-difenü-3,5-dioxo-4-butü-pirazolidin-nátrium-monohidrát előállítására. Ismert, hogy az l,2-difenü-3,5-dioxo-4-butü-pirazolidin (generikus gyógyszerkönyvi nevén a továbbiakban: fenilbutazon) különböző gyulladásos és reumás megbetegedések elleni gyógyszerkészítmények fontos hatóanyaga. A vegyület első szintézisét a 2562830 számú USA-beli szabadalmi leírásban írták le először 1951-ben. Az elmúlt 35 évben a vegyület megtartotta előkelő helyét a különböző gyógyszerkészítmények nélkülözhetetlenül fontos alapanyagaként. Néhány kiszerelési formában a fenilbutazon nátrium-sóját használják. Megállapították ugyanis, hogy a fenübutazon saját pH-ja 4,5, tehát enyhén savas, így képes nátrium-, kalcium-, sőt piperazin-sót képezni. Ezek oldékonysága az alapmolekuláétól jelentősen eltér, ez ad lehetőséget előnyös felhasználásukra. Sokféle próbálkozás született a fenübutazon kedvezőbben felszívódó származékainak, például különböző pektin- és algin-komplexeinek (lásd 3790558 sz. USA-beli szabadalmi leírást), polimer gyanta-komplexeinek (lásd 3 833729 sz. USA-beli szabadalmi leírást) előáüítására is. Ezekre azért volt szükség, mert az egyébként kedvezően vízoldékony fenü-butazon-nátrium-só érzékeny és bomlékony molekulának bizonyult. A fenti okok miatt került előtérbe a fenü-butazon nátrium-sója ipari szintézisének igénye. Meglepő módon a fenü-butazon molekula igen gazdag és sokféle szintézis-változataival szemben a nátrium-só előáüításának alig van publikus nyoma. Erre az ad magyarázatot, hogy a látszólag egyszerű reakció eredményes megvalósítása több, komoly nehézségbe ütközik. A legfőbb gondot az jelenti, hogy a savas hidrogén közömbösítése során víz keletkezik és ez alaposan megnehezíti a termék kipreparálását. Előkísérleteinkben döntően fontosnak bizonyult a megfelelő reakcióközeg megválasztása is. A fentiek alapján tehát a találmány célja olyan eljárás kidolgozása, ameüyel egyszerűen, jó termeléssel jól izolálható fenil-butazon-nátrium-származék képződik. A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy Na+-kation jelenlétében a fenilbutazon egy olyan sajátos rendszerbe hozható, melynek eredményeként egy kitűnően kristályosodó, jól kezelhető fenil-butazon-nátrium-monihidrát képződik. A fenü-butazon-nátrium-monohidrát ismeretlen a szakirodalomban. Az előkísérleteinkben rendre eredménytelennek vagy legalábbis kedvezőtlennek mutatkozó izolálás egy csapásra jól kivitelezhetőnek bizonyult, ha a fenilbutazon nátriumkationnal való reakcióját úgy vezettük, hogy a rendszerben lehetőséget teremtettünk a fenü-butazon-nátrium-monohidrát képződésének. Ezt a kedvező állapotot 1-5 szénatomszámú alifás alkohol vagy benzol-homológ és víz jelenlétével értük el. Rendkívül fontosnak és döntőnek bizonyult a reakció lefuttatásának végső fázisában a vízkoncentráció sajátos értékének beáüítása. A fentiek alapján a találmány tehát eljárás 1,2-difenü-3,5-dioxo-4-butil-pirazolidin-nátrium-monohidrát előáüítására, olyan módon, hogy a fenübutazont (l,2-difenü-3,5-dioxo-4-butil-pirazolidint) 1-5 szénatomszámú alifás alkoholban vagy aromás oldószert és vizet tartalmazó elegyben nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal 60-85 °C-on reagáltatjuk, a reakció végső fázisában az oldószereket eltávolítjuk, a víztartalmat 0,9-5,0 tömeg% értékre áüítjuk, a kapott szuszpenzióból 15 ± 5 °C-on a terméket izoláljuk. Egy előnyös változatban eljárhatunk úgy is, hogy a reakció végső fázisában az oldószer(eke)t desztillációval, előnyösen azeotrópos desztülációval távolítjuk el. Továbbá kedvező az, ha a reakció után az oldószermentesített rendszer víztartalmát vízadagolással állítjuk be. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint 1-5 szénatomszámú alifás alkoholként metanolt vagy etanolt, míg aromás oldószerként előnyösen toluolt használunk. Az eljárás ipari kivitelezése során a kiindulási anyagként használt fenübutazont 3-5-szörös mennyiségű metanolban nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében 60-65 °C-ra melegítjük. A szűrt oldatot oldószermentesítjük, majd 4-5-szörös mennyiségű toluollal felhígítjuk, a víztartalmat a kívánt értékre állítjuk. A találmány szerinti eljárással előáüított fenilbutazon-nátrium-monohidrát több előnyös fizikai, fizikokémiai tulajdonsággal rendelkezik, mely különösen a gyógyszerré formálás során előnyösen kihasználható. Az 1. táblázatban mutatjuk be a vízmentes fenilbutazon-nátrium-sóval összehasonlított fontosabb adatokat: A vegyületek jelzése: A - a találmány szerinti új fenilbutazon-nátriummonohidrát B = az ismert fenübutazon-nátrium-só 1. táblázat Fizikai, fizikokémiai adatok A vegyület B vegyület Az adatokból származó gyakorlati előny Sűrűség 600 g/1 200 ± 5 g/1 A vegyület jobban tablettázható Adhéziós tulajdonságok nem tapadós felületű, elektrosztatikusán nem töltődik gyakran tapadós nedvszívó anyag A vegyület kedvezőbben kapszulázható Stabilitási adatok (hatóanyag-tartalom %-ában) Az A vegyület por alakban stabilabb a B vegyületnél 12 hónap után 99,9% 99,7% 24 hónap után 99,6% 99,1% 36 hónap után 99,4% 98,7% A találmány szerinti eljárással előállított vegyület tehát önmagában is kedvező tulajdonságokkal rendelkezik, az eljárás további előnye abban áll, hogy alkalmazásával a korábbi nehézkes, hosszú technológiai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
