203537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 537 B 2 olyan ütemben adagoljuk - hozzávetőlegesen 1 óra alatt - az elegyhez, hogy állandó lassú visszacsepegés legyen. Ezután a reakcióelegyet további 3 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd sós jéggel 0 °C-ra hűtjük, és 90 perc alatt 100 ml vízmentes dietü-éterben oldva 1-indanont adagolunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 1 n sósavval megbontjuk és a pH-ját 7-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, extraháljuk kétszer 200 ml dietiléterrel, majd az egyesített éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen egy olaj marad vissza. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, melynek során az eluens 5% etü-acetátot tartalmazó hexán. Az így kapott tennék tömege 23,4 g, NMR- spektruma (200 MHz, CDClj, 6): 3,51 (d, 2H, J-2Hz); 3,95 (s, 3H); 6,59 (t, 1H), J-2Hz); 6,85-7,58 (m, 7H). b) transz-l-(4-Klór-3-metoxi-fenil)-2-indánarrún (XXIV) 17,9 g (69,7 mmól), az a) pont szerinti vegyületet feloldunk 70 ml vízmentes dietüénglikol-dimetü-éterben, hozzáadunk 11,6 ml 2 M metüén-dikloridos borán-dimetü-szulfid komplex oldatot, és 65 °C-on 24 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután 50 ml vízmentes dietilénglikol-dimetil-éterben oldva 8,13 g (71,8 mmól) hidroxil-amin-O-szulfonsavat adunk hozzá, és 100 "C-on folytatjuk a keverést további 6 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3 n sósavval megbontjuk és megsavanyítjuk, majd 2 óra hosszáig keverjük. Ezt követően az elegyet 300 ml vízzel hígítjuk és háromszor 200 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopra visszük, és előbb hexánnal, majd 10% metanoltartalmú metilén-dikloriddal eluáljuk az oszlopot, aminek eredményeképpen 5,47 g (28%) cím szerinti amint kapunk. A termék NMR-spektruma (200 MHz, CDCI3, 8): 2,76 (dd, 1H, J-9Hz, 16Hz); 3,24 (dd, 1H. J=8Hz, 16 Hz); 3,86 (d, 1H, J-8 Hz); 6,70-6,90 (m, 3H); 7,10- 7,30 (m,4H). c) N-(2,2-Dietoxi-etil)-transz-l-(4-klór-3- metoxi-fenil)-2-indán-amin (XXV) 1,0 g (3,65 mmól), a b) pontban leírtak szerint kapott amin, 0,55 ml (3,65 mmól) 2-bróm-acetaldehiddietil-acetál, 1,0 g (7,3 mmól) vízmentes kálium-karbonát és 35 ml N,N-dimetü-formamid elegyét 4 órán át 150 °C-on keverjük. Szobahőmérsékletre hűtve az elegyet 300 ml dietü-éterre öntjük, mossuk háromszor 50 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással, hexán és etü-acetát 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást, tisztítjuk, aminek eredményeképpen a kívánt terméket 1,1 g (77%) olaj formájában kapjuk. A termék NMR-spektruma (200 MHz, CDC13, 8): 1,15 (t, 6H, J-7Hz); 2,70-2,90 (m, 3H); 3,20-3,70 (m. 6H); 4,09 (d, 1H, J=8Hz); 4,55 (t, 1H, J-5 Hz); 6,70- 6,90 (m, 3H); 7,10-7,30 (m, 4H). d) transz-7,7 a,8,12b-Tetrahidro-3-klór-2- metoxi-bemo[dJ-indeno[2,1 -bJazepin (XXVI) A c) pontban leírtak szerint előállított acetált feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és 0 °C-on, 10 perc alatt, lassú, állandó ütemben 100 ml trifluor-metánszulfonsavat adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd újból lehűtjük 0 °C-ra, és óvatosan annyi telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, hogy az elegy pH-ja 7 legyen. Háromszor egymás után 100-100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk az elegyet, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott enamin sötét olaj, amelynek tömege 0,57 g, NMR-spektruma (200 MHz, CDC13,8): 2,79 (dd, 1H, J-8 Hz); 3,50-3,59 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,27 (d, 1H, J-6Hz); 5,21 (d, 1H, J=10Hz); 6,23 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz); 6,99 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20-7,55 (m, 4H). e) transz-5,6,7,7a,8,12b-Hexahidro-3-klór-2- metoxi-benzo[d]indeno[2,1 -bJazepin (XXVII) A d) pont szerinti nyers enamint feloldjuk 20 ml v vízmentes etanolban és hozzáadunk 0,12 g (1,91-mmól) nátrium-(ciano-trihidrido-borát)-ot. Ezután f. beadagolunk 0,108 ml vízmentes, tömény ecetsavat, a és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 3 órán át, ~ majd 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá, és folytatjuk a'keverést még 30 percig. 30%-os nátrium-hidroxid-ol- : dattal meglúgosítjuk a reakcióelegyet, 250* ml etil- í acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres fázist “ magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott termék egy olaj, amelynek tömege 350 mg (53%), NMR-spektruma (200 MHz, CDC13, 8): 3,60- 385 (m, 3H); 3,10-3,40 (m, 4H); 3,71 (s, 3H); 4,54 (d, 1H, J=8Hz); 7,07 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 4H). f) transz-5,6,7,7a, 8,12b-Hexahidro-3-klór-6- metil-2-metoxi-benzo[dJindeno[2,1 -b Jazepin (XXVIII) 300 mg (1,00 mmól), azé) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml acetonitrüben, és hozzáadunk előbb 0,40 ml (5,3 mmól-37%-os vizes formaldehidoldatot, majd 0,10 g (1,59 mmól) nátrium-(cianotrihidrido-borát)-ot. 30 perc múlva az oldat pH-ját cseppenként hozzáadott tömény ecetsavval 7-re állítjuk, 1 óra és 45 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük 125 ml etü-acetátban, az oldatot mossuk 50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, etü-acetáttal eluálva tisztítjuk. A tiszta termék olaj, amelynek tömege 150 mg NMR-spektruma (200 MHz, CDClj, 8): 2,17 (dd. 1 H, J-12Hz,12Hz); 2,69 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,90-3,40 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 4,67 (d, 1H, J-9Hz); 7,03 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,20-7,35 (m, 4H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
